Coagulation and fibrinolysis in patients with asthma

  • Naam promovendus: Dr M. Sneeboer
  • Instituut Universiteit: Marlous Sneeboer
  • Datum van promotie: 29-07-2016
  • Proefschrift afgesloten

Uit eerder onderzoek is gebleken dat in het sputum van mensen met astma, de stofjes die de bloedstolling activeren verhoogd zijn. Dit zou kunnen duiden dat er een verhoogde stollingsneiging is wat het verhoogde risico op een trombosebeen of een longembolie zou kunnen verklaren. Maar of er ook een verhoogde stollingsneiging in het bloed is bij mensen met astma is onbekend. Het doel van dit onderzoek was daarom om de bloedstolling te meten bij mensen met astma. We hebben dit gedaan tijdens verschillende condities, zowel in een stabiele situatie als tijdens een verlies
van astma controle. Er is sprake van een verlies van astma controle als de klachten en symptomen van de astma toenemen en extra medicatie nodig is. De meetwaardes zijn vervolgens vergeleken met gezonde proefpersonen. Daarnaast hebben we ook het effect van de astma medicatie op de bloedstolling en het krijgen van een tweede longembolie onderzocht.

Astma is een chronische ontsteking van de luchtwegen waarbij de luchtwegen zich kunnen vernauwen met het gevolg dat iemand last krijgt van kortademigheid. Astma is niet te genezen, maar wordt behandeld met pufjes die de luchtwegen verwijden en de ontsteking remt. Als mensen een astma aanval hebben wordt er vaak een prednison stootkuur voorgeschreven om de astma weer onder controle te krijgen. Bloedstolling is een complex proces waardoor bij een verwonding weinig bloed verloren gaat en een korstje gevormd wordt. De bloedstolling kent een fijne balans die, indien verstoord, aan de ene kant bloedingen kan veroorzaken als het bloed te vloeibaar wordt en aan de andere kant voor trombose kan zorgen als de stolling verhoogd is. Hierdoor kunnen er bloedstolsels ontstaan die de doorstroming in een bloedvat kan belemmeren. Ontsteking en bloedstolling zijn twee processen die elkaar beïnvloeden. Epidemiologische studies hebben laten zien dat mensen met een chronische ontstekingsziekte, zoals astma, Chronisch obstructieve longziekten (COPD), Chronische darmontstekingen (ziekte van Crohn) of reuma een verhoogd risico lopen op een longembolie of een diepe veneuze trombose. Een diepe veneuze trombose wordt ook wel trombosebeen genoemd, hierbij ontstaan er spontaan en ongecontroleerd bloedstolsels in de diepere gelegen aderen van het been. Het verhoogde risico op een longembolie bij mensen met astma houdt verband met de ernst van de ziekte en de hoeveelheid astma aanvallen. Dit suggereert dat ontstekingsprocessen een bijdrage leveren aan het ontstaan van een longembolie of een trombosebeen.

Uit eerder onderzoek is gebleken dat in het sputum van mensen met astma, de stofjes die de bloedstolling activeren verhoogd zijn. Dit zou kunnen duiden dat er een verhoogde stollingsneiging is wat het verhoogde risico op een trombosebeen of een longembolie zou kunnen verklaren. Maar of er ook een verhoogde stollingsneiging in het bloed is bij mensen met astma is onbekend. Het doel van dit onderzoek was daarom om de bloedstolling te meten bij mensen met astma. We hebben dit gedaan tijdens verschillende condities, zowel in een stabiele situatie als tijdens een verlies van astma controle. Er is sprake van een verlies van astma controle als de klachten en symptomen van de astma toenemen en extra medicatie nodig is. De meetwaardes zijn vervolgens vergeleken met gezonde proefpersonen. Daarnaast hebben we ook het effect van de astma medicatie op de bloedstolling en het krijgen van een tweede longembolie onderzocht. De uitkomsten hebben geleid tot dit proefschrift en staan hieronder beschreven.

Bloedstolling bij mensen met stabiel astma
In hoofdstuk 2 van dit proefschrift hebben we de huidige literatuur samengevat. Bij het bestuderen van de literatuur vonden we dat mensen met astma een verhoogde stollingsneiging hebben en het proces wat het bloedpropje weer opruimt geremd is. Tevens vonden we dat de natuurlijke remmers van het bloedstollingproces minder goed functioneerde. In hoofdstuk 3 hebben we onderzocht of de bloedstolling bij mensen met stabiel astma met verschillende ernst anders is ten opzichte van gezonde proefpersonen. Hiervoor werd bloed afgenomen bij gezonde mensen. Hiervoor werd er bloed afgenomen bij:
- Gezonde mensen
- Mensen met mild astma
- Mensen met ernstig astma
- Mensen met prednison afhankelijk ernstig astma.

In het bloed werd gekeken naar verschillende stofjes van de ontsteking en de bloedstolling. Uit dit onderzoek bleek dat het endogene trombine potentieel (dit zegt iets over de totale stollingscapaciteit) hoger is bij mensen met astma dan bij gezonde mensen. Ook zagen we bij mensen met astma een toename van plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) (deze stof zorgt voor remming van de bloedafbraak) ten opzichte van gezonde mensen. Hierdoor hebben mensen met astma een verhoogde stollingsneiging. Ook zagen we dat de bloedstollingneiging toenam naarmate de astma ernstiger werd. Deze hogere stollingsneiging zou mogelijk het verhoogde risico op een longembolie kunnen verklaren.

Bloedstolling bij mensen met verlies van astma controle
Naast stabiele condities hebben we ook de bloedstolling in een onstabiele situatie bekeken. Dit staat beschreven in hoofdstuk 4. Bij mensen met mild astma hebben we onderzocht of een verlies van astma controle geassocieerd was met een toename van de bloedstolling bij mensen met mild astma. Alle deelnemers in de studie stopten met hun astma medicatie na het eerste bezoek om zo een verlies van astma controle te krijgen. In de studie kregen op één na alle patiënten een verlies van hun astma controle. Dit leidde tot een toename van de astma klachten, een verlaagde longfunctie en een toename van eosinofielen, een ontstekingswaarde die specifiek is voor astma. Maar we vonden geen verandering in de bloedstollingsneiging tijdens het verlies van astma controle ten opzichte van een stabiele situatie. Mogelijk zou een andere ontlokkende factor (zoals een luchtweginfectie) of een ernstigere toename van de luchtwegontsteking wel kunnen leiden tot een toename van de bloedstolling. Echter viel dit buiten de scope van ons onderzoek en zou in een vervolg onderzoek uitgezocht moeten worden. Uit ons onderzoek kunnen we concluderen dat een verlies van astma controle onder relatief milde omstandigheden niet leidt tot een toename van de bloedstolling.

Effect van astma medicatie op de bloedstolling
In ons onderzoek hebben we ook onderzocht of een prednison stootkuur een toename geeft van de bloedstolling bij gezonde mensen en mensen met stabiel astma (respectievelijk hoofdstuk 5 en 6). In een gerandomiseerde, dubbel blinde, placebo gecontroleerde studie gaven we gedurende 10 dagen de helft van de mensen tabletten die prednison bevatte en de andere helft kreeg placebo tabletten (zonder werkzame stof). Zowel bij gezonde mensen, als bij mensen met astma, die de prednison stootkuur kregen, zagen we een toename van de stollingsneiging door een verhoging van piek trombine en verhoogde remming van de bloedafbraak ten opzichte van mensen die de placebo tabletten kregen. Dus een prednison stootkuur zorgt voor een toename van de bloedstollingsneiging, zowel bij gezonde mensen als bij mensen met stabiel astma. Dit suggereert dat de astma medicatie die bij een astma aanval wordt gegeven bijdraagt aan het verhoogde risico op het krijgen van een trombosebeen of een longembolie. Bovendien lijkt het er op dat de toegenomen bloedstollingsneiging bij mensen met astma dus niet alleen door de mate van de luchtwegontsteking bepaald wordt maar ook door het gebruik van astma medicatie.

Effect van astma medicatie op het veroorzaken van een tweede longembolie
In een andere studie (hoofdstuk 7) hebben we gekeken of het gebruik van astma pufjes (inhalatie ontstekingsremmers) of tabletten (orale ontstekingsremmers) een verhoogd risico geven op het krijgen van een tweede longembolie. In deze studie hebben we mensen met een tweede longembolie “gematched” met mensen zonder een tweede longembolie en hebben we naar het gebruik van medicatie en het voorkomen van aandoeningen gekeken. Bij de mensen die orale ontstekingsremmers gebruikten zagen we een verhoogd risico op het krijgen van een tweede longembolie ten opzichte van mensen die helemaal geen orale ontstekingsremmers gebruiken. In de groep van mensen die langer dan zes maanden geleden een orale ontstekingsremmer hadden gebruikt zagen we een beschermend effect. Ditzelfde patroon zagen we bij het gebruik van inhalatie ontstekingsremmers, al was het effect minder groot. Omdat orale ontstekingsremmers in de praktijk vaak worden gebruikt kan de impact van dit verhoogde risico op een tweede longembolie groot zijn. Daarom moeten (long)artsen zich bewust zijn van dit risico als ze orale ontstekingsremmers voorschrijven aan mensen die al eens een longembolie hebben gehad.

Conclusie en aanbevelingen
De resultaten uit dit proefschrift laten zien dat er een verhoogde stollingsneiging is bij mensen met astma en dat deze toeneemt met de ernst van de astma. Daarnaast blijkt dat prednison zorgt voor een verhoogde bloedstollingneiging zowel bij mensen met astma als bij gezonde mensen. Het gebruik van orale ontstekingsremmers is tevens geassocieerd met een verhoogd risico op het krijgen van een tweede longembolie.

Dit proefschrift draagt bij aan het begrip en de kennis over de bloedstolling bij mensen met astma. Longartsen moeten zich bewust zijn van de verhoogde bloedstollingneiging bij mensen met astma en na het gebruik van prednison, omdat dit kan leiden tot een verhoogd risico op een longembolie of een trombosebeen. Tevens kan de klinische presentatie van een longembolie lijken op een benauwdheidsaanval van astma. De resultaten uit dit proefschrift kunnen nieuwe inzichten bieden bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen tegen astma. Mogelijk zouden componenten van de bloedstolling kunnen zorgen voor een verlaging van de (luchtweg)ontsteking en verbetering van de astma. Toekomstig onderzoek zou zich hierop kunnen richten en op de vraag of het geven van antistollingsmedicatie nodig is bij mensen met een astma aanval waarbij orale ontstekingsremmers worden gegeven.

Voortgekomen uit onderzoek 3.2.11.021