De cAMP effector Epac: nieuwe wegen in de behandeling van ontstekingen, tissue remodelling en luchtw

  • Naam promovendus: prof M. Schmidt
  • Instituut Universiteit: Martina Schmidt

Dit project onderzoekt de hypothese dat "exchange protein directly activated by cAMP" (Epac), dat in twee isovormen in de long voorkomt (Epac 1, Epac2) een belangrijke rol speelt bij het onderdrukken van onsteking, structurele veranderingen en emfyseem, maar dat deze functie verdwenen is bij COPD patienten. Recent onderzoek toont namelijk aan dat Epac op verschillende manieren ontsteking en structurele veranderingen kan tegengaan.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is een chronische ontstekingsziekte van de longen die meestal veroorzaakt wordt door tabaksrook of luchtvervuiling. Miljoenen mensen lijden wereldwijd aan COPD, wat verregaande medische en economische schade veroorzaakt. COPD wordt gekarakteriseerd door een progressieve en irreversibele achteruitgang van de longfunctie, die veroorzaakt wordt door ontsteking van de longen, structurele veranderingen van de luchtwegen en emfyseem ontwikkeling. Nieuwe doorbraken in de oorzaak, behandeling en genezing van COPD zijn noodzakelijk teneinde deze chronische obstructieve longziekte beter te kunnen behandelen. Hiervoor is beter inzicht in de moleculaire en cellulaire processen die de ziekte veroorzaken en karakteriseren, echter noodzakelijk.

Dit project onderzoekt de hypothese dat exchange protein directly activated by cAMP (Epac), dat in twee isovormen in de long voorkomt (Epac 1, Epac2) een belangrijke rol speelt bij het onderdrukken van onsteking, structurele veranderingen en emfyseem, maar dat deze functie verdwenen is bij COPD patienten. Recent onderzoek toont namelijk aan dat Epac op verschillende manieren ontsteking en structurele veranderingen kan tegengaan. Zo wordt door Epac de endotheliale barriere versterkt, terwijl de groei van luchtweg gladde spiercellen en collageen productie worden onderdrukt. Bovendien onderdrukt Epac activatie de produktie van pro-inflammatoire cytokines en chemokines. In epitheelcellen vermindert Epac activatie bovendien de effecten van de groeifactor TGF-ß, die ook bij COPD een grote rol speelt. TGF-ß is echter tevens in staat deze onderdrukkende rol van Epac1 te verminderen om zo collageen productie en fibrose te faciliteren. Het wegvallen van de rol van Epac is derhalve schadelijk, en kan ook een rol spelen bij COPD, aangezien preliminaire data aangeven dat de Epac expressie bij COPD patiënten is verminderd.

Aangezien verschillende farmaca die ingezet worden bij COPD aangrijpen op de intracellulaire signaalstof cyclisch AMP (zoals ß-agonisten, PDE remmers), stellen wij ons tot doel deze afwijkende signaalfunctie van Epac bij COPD in kaart te brengen. Wij zullen de rol van Epac bij bronchoconstrictie en onsteking onderzoeken, waarbij we zowel geïsoleerde celkweken van longcellen zullen gebruiken, als diermodellen en weefsel van COPD patiënten. Wij verwachten dat dit project zal helpen om nieuwe wegen te vinden bij de behandeling tegen de progressie van COPD, en beter inzicht zal brengen in de werkzaamheid van farmaca die zich richten op de intracellulaire signaalstof cyclisch AMP.

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a chronic inflammatory lung disorder mainly provoked by tobacco smoke and environmental pollution, that afflicts millions of people across the world leading to untold suffering and economic loss. COPD is characterized by a progressive and irreversible decline in lung function caused by airway inflammation, small airway remodeling and emphysema. Innovative breakthroughs to develop novel therapeutical interventions into the cause, treatment or cure of this chronic degenerative inflammatory lung disorder urgently require greater insights into the molecular and cellular processes that underpin development and progression of COPD.

The current project proposal aims to establish the role Exchange protein directly activated by cAMP (Epac1 and Epac2) as an important suppressor of inflammation and remodelling in airways and parenchyma, and proposes that this suppressive role is reduced in COPD. Recent studies indicate that Epac1 promotes endothelial barrier function, inhibits proliferation of airway smooth muscle cells and collagen production. In addition, Epac inhibits lipopolysaccharide- and hyaluronan-induced chemokine-cytokine production (e.g. MIP-1?, IL-8, TNF-?) in alveolar macrophages. In lung epithelial cells, Epac1 also directly interacts with TGF-? and inhibits Smad-dependent TGF-ß signaling. Interestingly, TGF-ß, a central mediator in the pathogenesis of COPD, was recently shown to induce depletion of Epac1 from pulmonary fibroblasts, which promoted the production of collagen and may increase pro-fibrotic signaling. In line with these findings, Epac1 expression is also reduced in COPD lung tissue.

As several treatment options for COPD (ß-agonists, phosphodiesterase inhibitors) target the endogenous suppressor cAMP to alleviate COPD symptoms, we aim to establish aberrant Epac signalling as a key event for the development of COPD. The immunmodulatory and relaxant properties of Epac will be explored using in vitro studies in cells of lung origin, animal models and tissue from patients with COPD. This project offers the unique opportunity to find new clues to better understand the development and progression of COPD and may open new avenues to novel cAMP-related therapeutics for better treatment of this disabling disease.

  • Bedrag:
  • Looptijd:
    4 jaar,
  • Soort subsidie:
  • Andere aanvragers/partners:
    prof Dr H. Meurs
  • Projectnummer:
    3.2.09.034