De rol van acetylcholine in chronische ontsteking en remodelling van de luchtwegen

  • Naam promovendus: Dr R. Gosens
  • Instituut Universiteit: Rijks Universiteit Groningen

De rol van acetylcholine in chronische ontsteking en remodelling van de luchtwegen. Anticholinergica worden veel gebruikt als bronchusverwijders bij obstructieve longziekten als COPD en, in mindere mate, astma. De werking van anticholinergica berust op het blokkeren van de effecten van de neurotransmitter acetylcholine, die luchtwegvernauwing induceert door contractie van de luchtweg gladde spier. Recente ontwikkelingen hebben echter aangetoond dat acetylcholine ook door ontstekingscellen en door structurele cellen van de luchtwegen kan worden geproduceerd.

Anticholinergica worden veel gebruikt als bronchusverwijders bij obstructieve longziekten als COPD en, in mindere mate, astma. De werking van anticholinergica berust op het blokkeren van de effecten van de neurotransmitter acetylcholine, die luchtwegvernauwing induceert door contractie van de luchtweg gladde spier. Recente ontwikkelingen hebben echter aangetoond dat acetylcholine ook door ontstekingscellen en door structurele cellen van de luchtwegen kan worden geproduceerd. Bovendien is gebleken dat acetylcholine in staat is de produktie van inflammatoire mediatoren uit deze cellen te stimuleren en de groei van sommige van deze cellen (gladde spiercellen, epitheelcellen) te bevorderen. Deze recente bevindingen roepen de vraag op of acetylcholine, dat in de luchtwegen via muscarine receptoren werkt, een rol speelt bij ontsteking en bij de structurele veranderingen (‘remodelling’) die waargenomen worden in de luchtwegen van patiënten met astma of COPD.

Ondanks deze ontwikkelingen berust het gebruik van kort- en langwerkende anticholinergica primair op hun bronchusverwijdende effecten. Om deze reden wordt dan ook gestreefd naar het ontwikkelen van anticholinergica die selectiviteit vertonen voor muscarine receptoren van het M3 subtype, welke verantwoordelijk zijn voor de contractiele effecten van acetylcholine. Gezien de differentiële rol van muscarine receptor subtypes bij inflammatie en remodelling is het echter onzeker of deze selectiviteit alleen maar gunstige kanten heeft. Uit genetische en celbiologische studies zijn namelijk aanwijzingen gekomen dat ook M1 en M2 muscarine receptoren een belangrijke rol spelen bij deze processen.

Om deze redenen wordt in dit project in detail de rol bestudeerd van muscarine receptor subtypes bij inflammatoire reacties in de long, geïnduceerd door allergeen of sigarettenrook. Hiervoor worden muizen gebruikt die genetisch deficiënt zijn voor deze receptor subtypes. Ook zullen wij de rol van deze receptor subtypes bestuderen in cytokine en mucine secretie door humane epitheelcellen. Hiermee willen wij de rol van acetylcholine en van de individuele muscarine receptor subtypes bij inflammatie en hermodellering in de luchtwegen in kaart brengen.

Abstract

It is generally accepted that acetylcholine, released from parasympathetic nerve endings, induces airway smooth muscle contraction. Indeed, anticholinergics are used as bronchodilators. However, recent research indicates that the (patho)physiological role of acetylcholine exceeds smooth muscle contraction, as various resident and inflammatory cells that control inflammation and remodelling produce both acetylcholine, and its synthesizing enzyme ChAT, as well as muscarinic receptors. Interestingly, anticholinergics reduce eosinophilia and smooth muscle thickening in animal models of allergic asthma, and neutrophilia in response to diesel particle exposure in rats. Although this confirms that acetylcholine regulates airway inflammation and remodelling in response to several environmental stimuli, the precise contribution of acetylcholine and individual muscarinic receptor subtypes (M1 / M2 / M3) to airway inflammation, mucus hypersecretion and airway remodelling is still unknown.

Despite these recent developments, anticholinergics are still primarily used for their bronchodilatory effects. Many investigators even advocate the use of muscarinic M3 receptor subtype selective antagonists, as this subtype is the primary muscarinic receptor subtype mediating the contractile effects of acetylcholine. Indeed, muscarinic M3 receptor selective drugs are currently under development. However, at this moment, it is not known whether subtype selectivity of anticholinergics is a desired property, and, whether the selective focus on the bronchodilatory capacities of anticholinergics is justified. This project therefore aims to answer these questions by a) investigating in detail the pro-inflammatory and pro-remodelling actions of acetylcholine in animal models of airways inflammation induced by allergens or tobacco smoke and in human in vitro models; and b) by mapping the role of the individual muscarinic receptor subtypes in these responses.

  • Bedrag:
    -249.892,00
  • Looptijd:
    1 maand
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    prof Dr H.A.M. Kerstjens
    prof Dr P.S. Hiemstra
  • Projectnummer:
    3.2.08.014