De rol van ADAM metalloproteinases in chronische inflammatoire luchtwegziekte

  • Naam promovendus: Dr B.J. scholte
  • Instituut Universiteit: Stichting IFMSA-Rotterdam

In dit onderzoeksproject wordt ingegaan op de rol die een eiwit genaamd ADAM17 vermoedelijk speelt in CF longziekte. Dit eiwit functioneert als een schakelaar die de eigenschappen van luchtwegcellen beïnvloedt. We willen eerst nader onderzoeken of en hoe in CF longen de ADAM17 activiteit veranderd is. Daarnaast willen we onderzoeken of de beschikbare geneesmiddelen die ADAM17 remmen een positief effect hebben op de ontwikkeling van longziekte. In dit project maken we in eerste instantie gebruik van experimentele dier- en celkweek modellen, met de bedoeling op deze kennis toe te passen bij patiënten

Cystische fibrose, ook wel taaislijmziekte genoemd, is een erfelijke ziekte die relatief veel voorkomt. Er zijn circa duizend patiënten in Nederland en meer dan zeventigduizend wereldwijd. Cystische fibrose kent bij vrijwel alle patiënten een zeer ernstig verloop vanaf de geboorte, de gemiddelde levensverwachting in Nederland is vijfendertig tot veertig jaar. De ernst van de ziekte wordt vooral bepaald door het steeds verder afnemen van de longfunctie, ondanks intensieve therapie.

De afname van de longfunctie bij CF patiënten wordt in de eerste plaats veroorzaakt door een verandering van de erfelijke eigenschap, een gen, met de codenaam CFTR. Het gaat om een eiwit dat gemaakt wordt in cellen die de grens tussen het lichaam en de lucht vormen. CFTR is nodig voor transport van vocht en slijm in de long. Wanneer deze functie onvoldoende is, ontstaan er ophopingen van taai slijm in de luchtwegen die gepaard gaan met steeds terugkerende longontstekingen. Deze toestand is niet alleen zeer belastend en gevaarlijk voor de patiënt maar veroorzaakt ook onomkeerbare veranderingen in de structuur van de luchtwegen. Dit leidt er toe dat uiteindelijk alleen een longtransplantatie nog uitkomst kan bieden.

Het ingewikkelde proces dat leidt van het abnormale CFTR eiwit tot het langzame verlies van longfunctie wordt nog niet in detail begrepen. Recent onderzoek maakt duidelijk dat behalve CFTR nog meer factoren bepalend zijn voor het verloop van de ziekte. Onderzoek aan deze factoren is niet alleen van belang voor patiënten met cystische fibrose, maar ook voor andere veel voorkomende longziekten zoals astma en rokerslongen (COPD). Als we deze factoren beter begrijpen kunnen we nieuwe geneesmiddelen ontwikkelen die het verloop van chronische longziekte beïnvloeden.

In dit onderzoeksproject wordt ingegaan op de rol die een eiwit genaamd ADAM17 vermoedelijk speelt in CF longziekte. Dit eiwit functioneert als een schakelaar die de eigenschappen van luchtwegcellen beïnvloedt. We willen eerst nader onderzoeken of en hoe in CF longen de ADAM17 activiteit veranderd is. Daarnaast willen we onderzoeken of de beschikbare geneesmiddelen die ADAM17 remmen een positief effect hebben op de ontwikkeling van longziekte. In dit project maken we in eerste instantie gebruik van experimentele dier- en celkweek modellen, met de bedoeling op deze kennis toe te passen bij patiënten

Abstract

Cystic Fibrosis (CF) is a recessive inherited disease with more than seventy thousand patients worldwide, mainly in the Caucasoid population. Progressive lung disease with irreversible and fatal loss of function is the most prominent clinical aspect. The average life expectancy of CF patients is still less than forty years, even with optimal care in specialised CF centres.

CF is caused by mutations in the CFTR gene, which is involved in salt and water transport across epithelia. CFTR deficiency results in chronic and eventually fatal airway disease, characterised by chronic inflammation, accumulation of viscous mucus, infection with opportunistic pathogens, epithelial metaplasia, airtrapping and thickening of airway walls.

Recent studies by our and other groups have shown the previously underestimated involvement of the distal airways in a majority of CF infants receiving optimal care. This emphasizes the urgency of a study of early events in CF lung disease. Elucidation of the molecular pathways involved would result in the definition of new therapeutic targets.

In a mouse model of CF developed in our laboratory we have observed that airway injury causes an exaggerated increase in the activity of two parallel regulatory pathways (EGFR and IL6R), which are known to be involved in both epithelial repair and sub-epithelial fibrosis. Interestingly, both pathways are regulated by a membrane bound protease ADAM17/TACE, which activates EGFR agonists induced by inflammation and tissue injury, as well as a co-receptor of the pro-inflammatory and pro-fibrotic IL-6.

Therefore we propose that ADAM17/TACE plays an important role in the hyper-inflammatory and hyper-fibrotic phenotype of CF lungs. Further, we hypothesize that inhibition of ADAM17 activity with available experimental therapeutics will attenuate the development of CF lung disease.

To test this hypothesis we will study the effect of genetic ablation and pharmaceutical inhibition of ADAM17 in our mouse model of CF lung disease, and in cultured human bronchial cells.

We expect that the results will allow us to decide whether ADAM17 is a valid therapeutic target in CF lung disease. Moreover, we submit that these data will also be of importance for other chronic lung disease, including asthma, COPD and IPF.

  • Bedrag:
    -250.000,00
  • Looptijd:
    4 jaar,
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    prof Dr H.A.W.M. Tiddens
    prof Dr P.S. Hiemstra
  • Projectnummer:
    3.3.10.027