Dubbele rol van TLRs in astma en COPD

    Gillina Bezemer | Universiteit Utrecht | 24 april 2012 |

Een populair target voor nieuwe medicijnen is de Toll like receptor (TLR) familie. Recent verscheen er een artikel van Nederlandse bodem in Pharmacological Reviews, een gerenommeerd internationaal tijdschrift, waarin de potentie van TLRs als medicijntarget wordt uitgelicht voor luchtwegaandoeningen.
 

TLRs spelen een belangrijke rol bij de acute afweer en bij het reguleren van een adaptieve immuunrespons. TLRs worden geactiveerd door lichaamsvreemde componenten zoals bacteriële en virale fragmenten maar ook door lichaamseigen componenten zoals afbraakproducten van extra cellulaire matrix.
Binnen de farmaceutische industrie zijn er gedurende de laatste jaren verschillende TLR liganden ontwikkeld. Synthetische TLR liganden kunnen worden onderverdeeld in agonisten en antagonisten. Agonisten activeren TLRs en kunnen zo een beschermende immuunrespons induceren. Ook als vaccinatie adjuvant zouden TLR agonisten heel geschikt kunnen. Antagonisten daar en tegen remmen TLRs en zouden daarom een anti-inflammatoire werking kunnen hebben bij chronische ontstekingsziekten.

Veelbelovende kandidaten voor de bestrijding van astma zijn de synthetische analogen van bacterieel DNA. Er is herhaaldelijk aangetoond dat deze agonisten via TLR9 de typische aspecten van een allergische asthma reactie kunnen onderdrukken. De aanwezigheid van eosinofiele granulocyten, een van de celtypes die gezien wordt als boosdoener binnen astma, wordt bijvoorbeeld geremd door TLR9 agonisten. Ook zijn er studies die een verbetering van luchtwegfunctie laten zien in astma modellen als gevolg van TLR9 stimulatie. Momenteel lopen er clinical trails waarin de effectiviteit van TLR9 agonisten onderzocht wordt.

TLR9 is echter ook betrokken bij een sigarettenrook geïnduceerde ontstekingsreactie. Activatie van TLR9 in de luchtwegen kan zorgen voor een toename van neutrofielen, dit zijn ontstekingscellen die een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van COPD. Bij een chronische ontstekingsziekte zoals COPD zou dus eerder gedacht kunnen worden aan een therapeutische rol voor een TLR9 antagonist dan een agonist.

Het lijkt tegenstrijdig dat TLR9 agonisten enerzijds gunstig kunnen zijn bij astma maar anderzijds ook luchtwegontsteking kunnen stimuleren wat zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van COPD. Deze paradox kan verklaard worden aan de hand van het mechanisme wat ten grondslag ligt aan beide ziektes. Immunologische processen die betrokken zijn bij een allergische asthma aandoening zijn anders dan de processen waardoor COPD zich kenmerkt.

Er is nog een hoop werk aan de winkel voordat het succes van TLRs als nieuw aangrijpingspunt voor medicijnen verzegeld kan worden. Een grote uitdaging blijft het identificeren van de patiënten die baat kunnen hebben bij immuunmodulerende medicijnen. In theorie lijkt het makkelijk om een lijn te trekken tussen astma en COPD maar in de praktijk is er een groot grijs gebied. Jonge astma patiënten kunnen op latere leeftijd alsnog COPD ontwikkelen. Dit kan komen door omgevingsfactoren zoals sigarettenrook of andere vormen van luchtverontreiniging. Er zijn zelfs patiënten waarbij immunologische aspecten van astma en COPD tegelijkertijd aanwezig zijn. Er is dus nog veel onderzoek nodig om beter in te schatten wat de lange termijn effecten zullen zijn van immuunmodulerende therapieën.
 

Keyword: TLRs adaptieve immuunrespons astma COPD

Terug naar het overzicht

Gratis nieuwsbrief

Blijf op de hoogte van het laatste nieuws over subsidies, zorg en onderzoek naar astma, COPD en andere longziekten.