Dysfunctioneren van alpha 1-antitrypsine bij longemfyseem

    van ’t Wout, E.F.A. | Universiteit Leiden | 7 oktober 2014 |

De erfelijke aandoening alpha 1-antitrypsine-deficiëntie is een belangrijke genetische risicofactor voor COPD. Volwassenen en met name rokers met deze aandoening lopen meer kans om op vroegere leeftijd (vanaf 35 jaar) longemfyseem te ontwikkelen. Het eiwit alpha 1-antitrypsine werkt normaal gesproken ontstekingsremmend in de longen. Emily van ’t Wout onderzocht het dysfunctioneren van dit eiwit.

 

Alpha 1-antitrypsine wordt vooral in de lever aangemaakt, maar ook lokaal in de longen. In de gezonde long remt alpha 1-antitrypsine eiwit-afbrekende enzymen die vrijkomen bij ontsteking. Op die manier helpt alpha 1-antitrypsine de longen te beschermen tegen weefselschade als gevolg van een ontstekingsproces.

Ophoping en stress binnen in de longcellen

De meest voorkomende genmutatie die leidt tot alpha 1-antitrypsine-deficiëntie is de zogenaamde Z-mutatie. Bij deze mutatie wordt het eiwit nog wel gemaakt in de lever, maar wordt het niet meer goed gevouwen in het endoplasmatisch reticulum (ER). Het ER speelt een cruciale rol tijdens de vertaling van een gen naar een eiwit, waarbij lange eiwitketens (polypeptides) gevouwen raken. Alleen correct gevouwen eiwitten zijn biologisch actief. Als een eiwit zich niet goed kan vouwen binnen het ER raakt het bovendien opgehoopt. De ophoping en samenklontering van verkeerd gevouwen eiwitten heet polymeervorming en leidt tot zogeheten ER-stress.

Macrofagen en longepitheelcellen

Promovendus Emily van ’t Wout bestudeerde dit proces van polymeervorming en ER-stress voor de Z-mutatie van het eiwit alpha 1-antitrypsine. Het idee is dat de polymeren van Z-alpha 1-antitrypsine lokaal in de longen zelf bijdragen aan de ontsteking in de longen door ontstekingscellen aan te trekken. Van ’t Wout onderzocht hoe twee celtypen bijdragen aan dit ontstekingsproces in de longen: macrofagen en longepitheelcellen.

Met behulp van een nieuwe techniek die de ER-stressreactie nauwkeurig meet, onderzocht Van ’t Wout of, naast levercellen, longepitheelcellen en macrofagen ook polymeren van alpha 1-antitrypsine produceren. Het bleek dat beide celtypen niet voldoende alpha 1-antitrypsine produceerden om polymeervorming mogelijk te maken. Bij afwezigheid van deze polymeren is geen overgevoeligheid voor ER-stress. Aan de andere kant produceren de longepitheelcellen van Z-alpha 1-antitrypsine-deficiënte patiënten wel overmatig veel ontstekingsmediatoren, en dragen zo bij aan meer ontsteking in de longen. Macrofagen doen dit niet.

Denkbare therapiën

Ook vond Van ’t Wout dat zowel bij gezonde mensen als bij alpha 1-antitrypsine-deficiënte patiënten de ontstekingsbevorderende macrofagen veel meer alpha 1-antitrypsine aanmaken dan de ontstekingsremmende macrofagen.

Van ’t Wout concludeert dat haar onderzoek meer inzicht heeft gegeven in het ziekteproces van patiënten met longemfyseem én type ZZ-alpha 1-antitrypsine-deficiëntie. Op grond van haar bevindingen zouden deze patiënten bijvoorbeeld geholpen zijn met een therapie met EGF-receptorblokkers of geïnhaleerde alpha 1-antitrypsine. Het idee is dat deze therapieën dan lokaal de ontstekingsreactie in de longen onderdrukken. Meer onderzoek is echter nodig.

Keyword: Endoplasmatisch reticulum Z alpha 1-antitrypsine deficiëntie COPD longemfyseem ontsteking genetische risicofactor polymeervorming ER-stress macrofagen longepitheelcellen.

Terug naar het overzicht

Gratis nieuwsbrief

Blijf op de hoogte van het laatste nieuws over subsidies, zorg en onderzoek naar astma, COPD en andere longziekten.