Early Environmental and Epigenetic influences on Respiratory Health

  • Naam promovendus: Drs H.T. den Dekker
  • Instituut Universiteit: den Dekker
  • Datum van promotie: 28-04-2017
  • Proefschrift afgesloten

In dit proefschrift hebben we de hypothese onderzocht dat groei in het vroege leven en blootstelling aan nadelige omgevingsfactoren tijdens de zwangerschap en op de vroege kindertijd, in combinatie met genetische predispositie, leiden tot een lagere longfunctie en een hoger risico op chronisch obstructieve respiratoire aandoeningen op oudere leeftijd. Daarnaast onderzochten we epigenetische mechanismen als een mogelijke verklaring voor de interacties tussen omgevingsfactoren en genetische predispositie. Door het identificeren van nadelige blootstellingen in het vroege leven, genetische predispositie en DNA-methylatie als mogelijk onderliggend mechanisme, kunnen nieuwe preventie-strategieën en therapeutische interventies worden ontwikkeld die toegepast kunnen worden tijdens de zwangerschap en op de kinderleeftijd. Dit kan uiteindelijk resulteren in een betere preventie en behandeling van chronisch obstructief longlijden op de oudere leeftijd.

In Hoofdstuk 1 bespreken we de achtergrond en rationale van de studies die worden gepresenteerd in dit proefschrift. Ook geven we in dit hoofdstuk een overzicht van de onderzoeksdoelen van de verrichte studies, en wordt de indeling van dit proefschrift toegelicht.
Hoofdstuk 2 beschrijft de associaties van groei in het vroege leven met longfunctie en astma op de kinderleeftijd. In Hoofdstuk 2.1 tonen we aan dat een kortere zwangerschapsduur, een lager geboortegewicht voor de zwangerschapsduur, en een grotere gewichtstoename in het eerste levensjaar geassocieerd zijn met een lagere longfunctie bij kinderen. Een mediatie­ analyse toonde dat een lagere longfunctie 7% tot 45% van de associaties tussen vroege groei en astma op de kinderleeftijd verklaard. In Hoofstuk 2.2 laten we zien dat een kleinere gewichtstoename tijdens de foetale periode, en een grotere gewichtstoename op de vroege kinderleeftijd zijn geassocieerd met een lagere longfunctie en een 1.3 maal verhoogd risico op astma. De resultaten van Hoofdstukken 2.1 en 2.2 ondersteunen de hypothese dat veranderingen in vroege groei leiden tot aanpassingen in de ontwikkeling van de longen en luchtwegen, wat leidt tot relatief kleine luchtwegen, en een verhoogd risico op astma. In Hoofstuk 2.3 tonen we aan dat een hogere BMI is geassocieerd met een hogere luchtwegweerstand en een hogere kans op een piepende ademhaling bij kinderen op de schoolgaande leeftijd. Ook tonen we aan dat een grotere vet massa is geassocieerd met een hogere luchtwegweerstand, en een hogere androïde/gynoide ratio en meer preperitoneaal vet, een maat van visceraal vet, met een hoger stikstofoxide in de uitademingslucht. Deze resultaten suggereren dat gedetailleerde metingen van lichaamsvet mogelijk betere maten zijn dan BMI om de complexe relatie tussen obesitas en astma te verklaren. Samenvattend tonen wij dat vroeggeboorte, een laag geboortegewicht, obesitas, en vetmassa's op specifieke locaties in het lichaam zijn gerelateerd aan veranderingen in longfunctie en het risico op astma op de kinderleeftijd. Deze factoren vormen dan ook potentiële aangrijpingspunten voor de preventie van astma.

In Hoofdstuk 3 beschrijven we de associaties tussen blootstellingen in het vroege leven met longfunctie en astma in kinderen. In Hoofdstuk 3.1 tonen we aan dat roken van de moeder tijdens de gehele zwangerschap is geassocieerd met een verhoogd risico op een piepende ademhaling en astma, maar niet met luchtwegweerstand of stikstofoxide in de uitademingslucht, bij 6-jarige kinderen. Deze associaties werden niet verklaard door de zwangerschapsduur of geboortegewicht. In Hoofdstuk 3.2 beschrijven we dat het gebruik van foliumzuursupplementen tijdens de zwangerschap is geassocieerd met lagere longfunctie bij kinderen, maar alleen als moeder drager is van variant C677T in het MTHFR-gen. Een hogere bloedwaarde van vitamine B12 is geassocieerd met een lagere longfunctie bij kinderen die
drager waren van het reguliere MTHFR-gen . In Hoofdstuk 3.3 tonen we aan dat een kortere periode van borstvoeding en het eerder starten van kunstvoeding is geassocieerd met een verhoogde kans op een piepende ademhaling tot de leeftijd van 3 jaar, en dat een borstvoedingsduur korter dan 2 maanden is geassocieerd met een 2.2 maal verhoogd risico op astma tot de leeftijd van 6 jaar. Samenvattend tonen wij in deze studies aan dat roken van de moeder tijdens de zwangerschap, het gebruik van foliumzuursupplementen tijdens de zwangerschap als moeder drager is van variant C677T in het MTHFR-gen, en borstvoedingspatronen geassocieerd zijn met veranderingen in longfunctie en het risico op astma op de kinderleeftijd.

Hoofdstuk 4 beschrijft de identificatie van een gen geassocieerd met long functie en astma op de kinderleeftijd, en van locaties in het DNA waar epigenetische factoren gerelateerd zijn aan omgevingsblootstellingen en chronisch obstructieve respiratoire aandoeningen gedurende het leven. In hoofdstuk 4.1 beschrijven we de identificatie van een nieuw gen, CDHR3, dat geassocieerd is met astma. Varianten in het CDHR3-gen geven veranderingen in de integriteit van de luchtwegepitheelcellen, waardoor deze meer vatbaar worden voor virale infecties, en de kans op ernstige astma-aanvallen mogelijk verhoogd. In hoofdstuk 4.2 tonen we aan dat genen die geassocieerd zijn met longfunctie in volwassenen ook geassocieerd zijn met longfunctie van kinderen. Dit suggereert dat deze genen al op de kinderleeftijd invloed hebben op longfunctie. In hoofdstuk 4.3 tonen de resultaten van een meta-analyse de associaties van foliumzuurwaarden van de moeder tijdens de zwangerschap met verschillen in DNA-methylatie van het kind bij de geboorte, namelijk in 443 CpGs die gelokaliseerd zijn bij 320 verschillende menselijke genen. Deze resultaten leveren nieuw inzicht in de invloed van foliumzuurwaarden tijdens de zwangerschap op het ontwikkelende epigenoom van het kind. In Hoofdstuk 4.4.beschrijven we de identificatie van 59 regio's waarin verschillen in DNA­ methylatie bij de geboorte zijn geassocieerd met longfunctie op de kinderleeftijd. Meerdere van deze regio's waren ook geassocieerd met astma op de kinderleeftijd, longfunctie op de adolescente en volwassen leeftijd, en met COPD op de volwassen leeftijd. Dit onderzoek ondersteunt de hypothese dat DNA-methylatie patronen bij de geboorte invloed hebben op gen-expressie en daaropvolgende longontwikkeling, die de kans op chronische obstructieve respiratoire aandoeningen vergroot.
Samenvattend hebben wij aangetoond dat genetische varianten vanaf het vroege leven invloed hebben op longfunctie en de kans op respiratoire aandoeningen, dat foliumzuurwaarden tijdens de zwangerschap invloed hebben op DNA-methylatie veranderingen van het kind bij geboorte, en dat DNA-methylatie veranderingen van het kind bij de geboorte geassocieerd zijn met longfunctie en respiratoire aandoeningen gedurende het leven.

In Hoofdstuk 5 geven een samenvatting en interpretatie van de bevindingen gerapporteerd in dit proefschrift. Ook bespreken we methodologische aspecten, causale verbanden van de gevonden associaties, en geven we suggesties voor toekomstig onderzoek.

Voortgekomen uit onderzoek 3.2.12.089