Lung mesenchymal stromal cells

  • Naam promovendus: Dr J.J.P. Collins
  • Instituut Universiteit: Stichting IFMSA-Rotterdam

Vroeggeboorte is een belangrijke oorzaak van het ontstaan van bronchopulmonale dysplasie. Mensenchymale stroma cellen (MSC) spelen in tal van organen een belangrijke rol bij de ontwikkeling, herstel en regeneratie van het orgaan. In dit project wordt onderzocht hoe de samenstelling van het micro-milieu in de foetale long van invloed is op deze activiteiten van de MSC in de long.

Vroeggeboorte is een belangrijke oorzaak van het ontstaan van bronchopulmonale dysplasie (BPD). In dat geval is er sprake van een verstoorde ontwikkeling van de longen: de longen bestaan uit minder, maar wel veel grotere alveoli en de micro-vacularisatie van de longen is onderontwikkeld. Kinderen met BPD zijn in versterkte mate gevoelig voor het ontwikkelen van astma en COPD op jonge leeftijd. Tot op heden is bestaat er geen effectieve behandeling voor BPD.
De afgelopen jaren is in tal van studies aangetoond dat mensenchymale stroma cellen (MSC) in veel organen een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling, herstel en regeneratie van het orgaan. Tijdens de foetale ontwikkeling van longen zijn MSC bijvoorbeeld nauw betrokken bij de aanleg van de micro-vasculatuur in de longen. Daarnaast hebben de MSC een anti-inflammatoire werking. Deze eigenschappen maken MSC in theorie aantrekkelijk als potentieel therapeuticum dat de gevolgen van BPD zou kunnen tegengaan. In diermodellen voor (hypoxie geïnduceerde) BPD blijken long-MSC (l-MSC) tot nu toe echter niet goed in staat de angiogenese te bevorderen en/of de ontsteking in de longen te remmen.

Dit project onderzoekt de hypothese dat voor een optimaal stimulerend effect ten aanzien van ontwikkeling, herstel en regeneratie van het longweefsel de l-MSC afhankelijk zijn van het juiste micro-milieu, waaronder de juiste micro-organismen en immuuncellen. Een aanwijzing hiervoor is de recente bevinding dat de kans op BPD toeneemt, naarmate de longen minder verschillende bacteriesoorten bevatten. Ook zijn er aanwijzingen dat de aanwezigheid van bepaalde (goedaardige) bacteriesoorten in de longen groei en herstel bevorderen en inflammatie tegengaan. Een verlengde behandeling met antibiotica in de eerste week na de geboorte verhoogt daarentegen de kans op BPD.

In dit project staat daarom de relatie tussen l-MSC en de samenstelling van het micro-milieu centraal. Het onderzoek maakt gebruik van pasgeboren muizen. De longen van de muizen zijn op dat tijdstip wat betreft hun ontwikkelingsstadium vergelijkbaar met de longen van een humane foetus van 28 weken oud. Na isolatie uit de longen zullen de ontstekingsremmende en herstel bevorderende capaciteiten van de l-MSC in kaart worden gebracht. Hierbij zal het micro-milieu in de longen van de muizen worden gemanipuleerd via het toedienen van antibiotica. Een analyse van het micro-milieu (onder ander de aanwezige bacteriën en macrofagen) onder de verschillende omstandigheden zal inzicht moeten geven in de relatie tussen de exacte samenstelling van het micro-milieu in de (foetale) long en de ontstekingsremmende en herstel bevorderende capaciteiten van de l-MSC. Dat zal mogelijk de weg wijzen naar optimale strategieën voor het gebruik van l-MSC bij de behandeling van te vroeg geboren kinderen met BPD.

Abstract

Yearly more than 15 million babies are born premature (<37 weeks gestational age), accounting for more than 1 in 10 births worldwide. Lung injury caused by maternal chorioamnionitis or preeclampsia, postnatal ventilation, hyperoxia or inflammation can lead to the development of bronchopulmonary dysplasia (BPD), one of the most common adverse outcomes in these preterm neonates. BPD patients have an arrest in alveolar and microvascular development and more frequently develop asthma and early-onset emphysema as they age. Understanding how the alveoli develop, and repair and regenerate after injury is critical for the development of therapies, as unfortunately there still is no cure for BPD. Mesenchymal stromal cells (MSCs) are increasingly recognized for their role in development, repair and regeneration. In hyperoxia-induced experimental BPD lung MSCs (L-MSCs) lose their anti-inflammatory phenotype and actively inhibit angiogenesis. However, little is known about the impact of the lung microenvironment on L-MSCs. Both lung macrophages and the microbiome have been attributed similar growth, repair and anti-inflammatory properties. Preterm infants with decreased lung microbial diversity at birth or with prolonged antibiotics exposure are predisposed to BPD. A disturbed microbial balance (dysbiosis) has been associated with increased inflammation and decreased repair. Because L-MSCs induce immune regulation and repair-regeneration, I hypothesize that the immunomodulatory and regenerative potential of L-MSCs in the developing lung is augmented by resident lung macrophages and the lung microbiome, and is perturbed by hyperoxia and dysbiosis. L-MSCs will be isolated and characterized from mouse pups that were exposed to antibiotics, oxygen or both, according to previously established methods. This project will be the first to look at the impact of the lung microbiome, on L-MSCs and their microenvironment. A better understanding of the L-MSC microenvironment will promote the development of therapies that mobilize L-MSCs for repair and regeneration in BPD.

  • Bedrag:
    200.000,00
  • Looptijd:
    3 jaar,
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    11.1.16.152