Mouse Models of Chronic

  • Naam promovendus:
  • Instituut Universiteit:
  • Datum van promotie: 10-02-2017
  • Proefschrift afgesloten

Gebaseerd op de bevindingen in dit proefschrift concluderen we dat emfyseem alleen geen effect heeft op de ontwikkeling van atherosclerose. Systemische ontsteking echter, speelt een belangrijke rol in de link tussen COPD en cardiovasculaire ziekten (CVD). Het verminderen van systemische ontsteking kan bijdragen aan een vermindering van zowel COPD als CVD symptomen. Verder hebben we aangetoond dat behandeling met mesenchymale stromale cellen (MSC) in een acute studie, zowel pulmonale als systemische ontsteking kan remmen. Dit geeft aan dat behandeling met MSC een potentieel nieuwe behandelingsmethode is. Hoewel we geen effect van MSC behandeling zagen op de ontwikkeling van emfyseem en atherosclerose in een chronische studie, is het van belang verder onderzoek te doen naar het potentiele anti-inflammatoire en regeneratieve effect van MSC.

Chronisch obstructieve longziekten (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) wordt gekarakteriseerd door chronische ontsteking in de longen en veranderingen in de structuur en afbraak van het longweefsel. Dit leidt tot obstructie van de luchtwegen, een verminderde longfunctie en een verminderde gaswisseling. Naast de problemen in de longen, hebben COPD patiënten een groter risico op andere aandoeningen (zgn. comorbiditeiten). Naast longkanker, zijn cardiovasculaire ziekten (cardiovascular diseases, CVD) een belangrijke comorbiditeit die gepaard gaat met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. CVD wordt veroorzaakt door aderverkalking (atherosclerose), waarbij hyperlipidemie en (systemische) ontsteking belangrijke risicofactoren zijn. De mechanismen die bijdragen aan het verhoogde risico op ontwikkeling van atherosclerose in COPD patiënten zijn niet precies bekend. Mechanismen die mogelijk bijdragen aan de link tussen COPD en CVD zijn o.a. systemische ontsteking, oxidatieve stress en endotheliale dysfunctie. Ook roken vormt een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van zowel COPD als atherosclerose. In hoofdstuk 2 van dit proefschrift hebben we in een literatuurstudie onderzocht of de muismodellen voor COPD en CVD de humane pathofysiologie goed nabootsen en relevant zijn voor de ontwikkeling van nieuwe behandelmethodes voor COPD patiënten met atherosclerose. Daarnaast hebben we, op basis van studies die gecombineerde muismodellen voor COPD en atherosclerose gebruiken, een overzicht gegeven van de mechanismen die bijdragen aan het verhoogde risico op CVD in COPD patiënten.
In hoofdstuk 3 hebben we vervolgens in een mechanistische studie de bijdrage van emfyseem en ontsteking (al dan niet gecombineerd) aan de ontwikkeling van atherosclerose onderzocht. Hiervoor hebben we APOE*3- Leiden (E3L) gebruikt, die dieet-geïnduceerde atherosclerose kunnen ontwikkelen. Hieruit bleek dat systemische ontsteking een belangrijke bijdrage levert aan het verhoogde risico op atherosclerose. De E3L muizen zijn in een volgende studie ook gebruikt om het effect van behandeling met mesenchymale stromale cellen (MSC) van acute en chronische pulmonale en systemische ontsteking, emfyseem en atherosclerose te onderzoeken in hoofdstuk 4. MSC behandeling remde acute pulmonale en systemische ontsteking goed, maar had weinig effect op chronische pulmonale en systemische ontsteking, emfyseem en atherosclerose.
Roken is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van COPD, maar ook in de ontwikkeling van atherosclerose. Roken is geassocieerd met een lager lichaamsgewicht en een verhoogd metabolisme, waarbij bruin vet (brown adipose tissue- BAT) mogelijk een rol speelt. Hoewel de interesse en onderzoek naar BAT pas in de laatste jaren is toegenomen, blijkt nu dat activatie van BAT in normale omstandigheden overgewicht kan voorkomen, en bijdraagt aan het lipoproteïnen metabolisme en lagere lipiden niveaus. Daarom hebben we in hoofdstuk 5 onderzoek gedaan naar de manier van vetzuur opname in BAT. Daarna hebben we onderzocht of activatie van BAT, via 3-adrenerge receptor agonisme, bijdraagt aan een verlaging in pro-atheregene lipiden niveaus en atherosclerose in verschillende atherosclerose modellen in hoofdstuk 6. De belangrijkste bevindingen van de studies, de klinische toepassing en de toekomstperspectieven zijn beschreven in hoofdstuk 7 van het proefschrift.

Voortgekomen uit onderzoek 3.2.10.048