PAR-1 receptor activatie als een mogelijk nieuw aangrijpingspunt voor de behandeling van longfibrose

    Duitman, J.W. | AMC/UVA | 30 augustus 2016 | 9.1.14.085FE
Achtergrond

Een specifieke receptor, te weten Protease geactiveerde receptor (PAR)-1, lijkt een belangrijke rol te spelen bij het verloop van longfibrose. In preklinische diermodellen heeft de afwezigheid van PAR-1 namelijk een gunstig effect op het verloop van longfibrose. Recentelijk hebben we aangetoond dat de behandeling met een specifieke PAR-1 remmer ook leidt tot minder fibrotische klachten in deze muismodellen.

Helaas lijkt het remmen van PAR-1 in patiënten met longfibrose echter geen goede optie aangezien PAR-1 remming kan leiden tot ernstige bloedingscomplicaties. Deze bloedingscomplicaties treden op doordat bloedplaatjes afhankelijk zijn van trombine-geactiveerde PAR-1 activiteit om bloedingen te stoppen. Ondanks dat trombine de meest bekende activator van PAR-1 is, bleek uit eerder klinisch onderzoek dat het remmen van trombine geen gunstig effect had op het verloop van idiopathische longfibrose. Het is daarom onwaarschijnlijk dat activatie van PAR-1 door trombine de longfibrose veroorzaakt. Naast trombine zijn er echter een aantal andere PAR-1 activatoren beschreven en dit onderzoek heeft als doel om de PAR-1 activatoren die leiden tot longfibrose te identificeren. 

Hypotese

Onze hypothese is dat de activatie van PAR-1 door één of meerder andere activator(en) dan trombine leidt tot idiopathische longfibrose en dat het remmen van deze PAR-1 activator(en) de progressie van IPF zal afremmen zonde te leiden tot bloedingscomplicaties. 

Resultaten

Allereerst hebben we door gebruik te maken van eerder gepubliceerde data gekeken naar welke bekende PAR-1 activatoren er in de longen van patiënten met longfibrose aanwezig waren. Uit deze analyse bleek dat er meerdere kandidaten waren die zowel verhoogd of in hoge mate aanwezig waren bij patiënten met longfibrose. Vervolgens hebben we in longbiopten van patiënten met longfibrose de expressie van de geselecteerde PAR-1 activatoren in de long gemeten. Dit was mogelijk door gebruik te maken van een grote Parijse biobank met patiëntmateriaal (zowel controle als longfibrose patiënten) in een van de beste Europese centra voor longfibrose. Uit deze metingen bleek dat 4 van de gemeten PAR-1 activatoren verhoogd tot expressie kwamen bij patiënten met longfibrose in vergelijking met controle patiënten.
Met celkweek technieken hebben we daarna de profibrotische eigenschappen van de geïdentificeerde activator(en) bepaald door fibroblasten (de effector cellen van longfibrose) van controle en longfibrose patiënten te stimuleren met de hoog tot expressie komende PAR-1 activatoren waarna profibrotische kenmerken, zoals proliferatie, differentiatie en matrix productie, gemeten is. Van de geteste PAR-1 activatoren bleken niet alle activatoren ook tot een fibrotische respons te leiden. Op basis van deze experimenten hebben we momenteel 1 activator geselecteerd om de bijdrage van deze activator aan longfibrose in een diermodel te verifiëren. Deze experimenten zullen in de zeer nabije toekomst worden uitgevoerd. 

Conclusie

Er zijn meerdere PAR-1 activatoren verhoogd in fibrotische longen in vergelijking met controle longen. In vitro induceert in ieder geval 1 activator fibrotische responsen, terwijl de anderen nog beter gekarakteriseerd dienen te worden.

 

Keyword: Longfibrose Protease geactiveerde receptor PAR-1

Terug naar het overzicht

Gratis nieuwsbrief

Blijf op de hoogte van het laatste nieuws over subsidies, zorg en onderzoek naar astma, COPD en andere longziekten.