Spier “maken of kraken” in COPD: regulatie van skeletspier plasticiteit door GSK-

  • Naam promovendus: Dr R.C.J. Langen
  • Instituut Universiteit: AAV-MUMC+

Spiermassaverlies komt vaak voor bij COPD patienten en draagt, onafhankelijk van de ernst van de longfunctiestoornis bij aan verlies van spierkracht, een verlaagde inspanningstolerantie en een verminderde kwaliteit van leven. Preventie en behandeling van spiermassaverlies is daarom een belangrijk doel in een geïntegreerde aanpak van het ziektebeeld, welke zich niet uitsluitend richt op de longfunctiestoornis, maar ook op dagelijkse beperkingen.

Spiermassaverlies komt vaak voor bij COPD patienten en draagt, onafhankelijk van de ernst van de longfunctiestoornis bij aan verlies van spierkracht, een verlaagde inspanningstolerantie en een verminderde kwaliteit van leven. Preventie en behandeling van spiermassaverlies is daarom een belangrijk doel in een geïntegreerde aanpak van het ziektebeeld, welke zich niet uitsluitend richt op de longfunctiestoornis, maar ook op dagelijkse beperkingen. Recent prospectief onderzoek heeft tevens aangetoond dat de afname van spiermassa sneller verloopt bij patienten die frequent een exacerbatie doormaken. De afgelopen jaren is in diverse klinische trials de effectiviteit onderzocht van voedingssuppletie, krachttraining en anabole steroiden op de spiermassa bij klinisch stabiele COPD patienten. Deze studies toonden een variabele maar significante toename van de spiermassa die er op duidt dat klinisch stabiele COPD patienten in staat zijn een anabole respons te ontwikkelen. De mechanismen van skeletspieratrofie en -groei zijn echter nog onvoldoende opgehelderd alsmede de invloed van acute exacerbaties op deze processen.
Onze hypothese is dat het signaleringseiwit Glycogeen Synthase Kinase-3b (GSK-3b) een centrale, negatieve regulator is van spiermassabehoud en spiergroei, en dat een verstoring van deze processen bij COPD patienten met frequente exacerbaties het gevolg is van een ontregelde GSK-3b activiteit in de skeletspieren. Deze hypothese wordt onderzocht door gebruik te maken van celkweek- en dierexperimentele modellen, waarin de invloed van GSK-3b op de mechanismen van spieratrofie, spiergroei en spierregeneratie zal worden ontrafeld met geavanceerde moleculair- en celbiologische technieken. Vervolgens zullen markers van deze mechanismen bestudeerd worden in relatie tot de respons van GSK-3b in spierbiopten van het bovenbeen, voor en na een gestandaardiseerd inspanningsprotocol bij patienten met COPD. Hiertoe zullen COPD patienten met frequente exacerbaties op twee tijdspunten worden bestudeerd:
1) in de herstelfase na ziekenhuisopname ten gevolge van een acute exacerbatie
2) in stabiele toestand. Om te controleren voor ernst van de ziekte en ziekte-specifieke invloeden worden deze patienten vergeleken met COPD patienten die weinig exacerbaties doormaken, en met gezonde controles. Indien uit het werk zoals hier voorgesteld blijkt dat GSK-3b centraal staat in de regulatie van spierbehoud en spiergroei, dan bieden de reeds beschikbare hoog selectieve pharmacologische remmers van GSK-3b wellicht een veelbelovende behandelingsstrategie om spiermassaverlies te voorkomen en spiergroei te bevorderen in COPD patienten met frequente exacerbaties.

Abstract

COPD is a progressive disabling condition. Muscle wasting commonly occurs in patients with moderate to severe COPD and is a major cause of skeletal muscle weakness, exercise impairment, and a decreased health status and survival, independent of the severity of airflow obstruction. Muscle maintenance is therefore an important target in an integrated therapeutic approach of COPD. Several randomized controlled trials have reported that physiological (nutrition, exercise) and pharmacological (anabolic steroids, testosterone) stimulation of skeletal muscle growth is feasible in clinically stable COPD patients. In contrast, recent prospective studies and randomized controlled trials have shown a greater decline in muscle mass and a relatively poor response to anabolic stimuli in COPD patients with frequent exacerbations compared to clinically stable patients, suggesting that the regulation of skeletal muscle plasticity may be impaired in COPD patients with frequent exacerbations.
Muscle plasticity refers to the ability of skeletal muscle to change size and composition according to functional demand, or in response to disease. Experimentally, muscle growth (hypertrophy) and regeneration can be stimulated and muscle loss prevented by Insulin-like growth factor-I (IGF-I), but clinical application of IGF-I has been disappointing due to marginal effects on muscle growth and side effects. IGF-I signalling activates Akt, which appears to be 1) required for suppression of muscle protein degradation to govern muscle maintenance; 2) required for increasing mRNA translation efficiency resulting in myofiber hypertrophy; 3) involved in regulation of muscle differentiation through only partially identified mechanisms contributing to muscle regeneration. Recent literature and pilot data by our lab, suggest that Akt may not directly control the signalling modules suppressing muscle protein
degradation, increasing mRNA translation efficiency, and stimulating muscle differentiation, but instead requires inactivation of glycogen synthase kinase-3b (GSK-3b) by Akt as an intermediate step. In addition, Akt-independent inactivation of GSK-3b by Wnt signaling has recently been implied in regulation of cellular hypertrophy and differentiation. Therefore, we hypothesize 1) that GSK-3b is a central regulator of skeletal muscle plasticity, and 2) that impaired muscle plasticity in COPD patients with frequent exacerbations is associated with aberrant GSK-3b regulation. The first hypothesis will be addressed in experimental models of muscle atrophy, hypertrophy and regeneration, using growth factor-, pharmacological- and genetic modulation of GSK-3b activity and its downstream effector molecules. To address the second hypothesis, GSK-3b regulation by an exercise stimulus will be related to parameters of muscle atrophy, hypertrophy and regeneration in muscle biopsies and compared between COPD patients with frequent exacerbations, clinically stable patients and healthy controls. If completion of the work proposed here results in data supporting a central role for GSK-3b in the control of muscle plasticity in health and disease, the application of highly selective GSK-3b inhibitors which are currently available may be a promising therapeutic strategy to prevent muscle wasting and promote muscle regrowth in COPD patients with frequent exacerbations.

  • Bedrag:
    -217.075,00
  • Looptijd:
    5 jaar, 1 maand
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    prof Dr A.M.W.J. Schols
    prof Dr E.F.M. Wouters
  • Projectnummer:
    3.2.07.017