T helper 17 cellen in sarcoïdose: van prognostische factor naar therapeutische aangrijpingspunt

  • Naam promovendus: Dr ir M. Kool
  • Instituut Universiteit: Erasmus MC

In sarcoidosis patiënten lijken Th17.1-cellen sturend voor het ziektebeloop. Hoe ontstaan deze cellen en hoe gaat dit mis bij sarcoidosis?

Sarcoïdose wordt jaarlijks bij 3000 patiënten in Nederland gediagnosticeerd, waarbij in 90% van de patiënten de longen zijn aangedaan. Er is een grote variatie in het ziektebeloop tussen patiënten: bij de één gaat de ziekte over, terwijl bij de ander een ernstige chronische ziekte ontstaat (30-50%). Hoewel de ziekte meer dan 100 jaar bekend is, zijn oorzaak en mechanismen die het ziektebeloop bepalen onbekend. De behandeling, meestal met immuun-suppressieve geneesmiddelen met veel bijwerkingen, schiet vaak tekort.
Sarcoïdose wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van granulomen in longweefsel. Dit zijn ophopingen van afweercellen, die normaal bedoeld zijn om het lichaam te beschermen tegen moeilijk op te ruimen schadelijke bacteriën. Helaas weten we de oorzaak van granulomen niet bij sarcoïdose.

In voorgaand onderzoek hebben we sterke aanwijzingen verkregen dat in sarcoïdose specifieke afweercellen, de zogenaamde ‘T-helper-17.1 (Th17.1)-cellen’, verhoogd aanwezig zijn in de longen en lymfeklieren. Dit werd in het bijzonder gezien bij patiënten die uiteindelijk chronische sarcoïdose ontwikkelden. Daarnaast vonden we dat het CTLA-4 eiwit dat normaal de activatie van Th17-cellen verminderd, verlaagd aanwezig was op Th17-cellen van sarcoidosis patiënten. Gedacht wordt dat Th17.1-cellen afkomstig te zijn van Th17-cellen. Door deze bevindingen veronderstellen wij dat ongecontroleerde activatie van Th17-cellen bijdraagt aan de ontwikkeling van kwaadaardige Th17.1-cellen met als gevolg chronische sarcoïdose.
In dit project willen wij onderzoeken of de aantallen of kenmerken van alle Th17-afkomstige cellen in longen in patiënten tijdens vroege fase van de ziekte voorspellend zijn voor het ziektebeloop. Hiertoe worden Th17-afkomstige cellen, geïsoleerd uit longvocht van sarcoidosis patiënten bij diagnose, in detail gekarakteriseerd. We zullen zowel uiterlijke kenmerken in kaart brengen als genetische kenmerken van elke individuele cel. Voor elke patiënt worden de verkregen Th17-cel kenmerken tijdens vroege fase van de ziekte gekoppeld aan het ziektebeloop over een periode van 2 en 5 jaar. Ook wordt de rol van het CTLA-4 eiwit op Th17-cellen en de mogelijke verandering in Th17.1-cellen in detail onderzocht in de ontwikkeling van sarcoidosis. Al laatste wordt bekeken of dezelfde Th17-cell karakteristieken gevonden worden in andere Th17-gedreven longziekten, zoals ernstig astma.
Met dit onderzoek beogen wij meer inzicht in de oorzaak en pathogenese van sarcoïdose te verkrijgen, waardoor wij nieuwe aangrijpingspunten hopen te vinden voor nieuwe therapieën. Bovendien verwachten we voorspellende "biomarkers" te kunnen identificeren, die uiteindelijk als diagnostisch richtlijnen gebruikt kunnen worden voor een betere behandeling op maat en verbeterde kwaliteit van leven voor niet alleen sarcoïdosepatiënten, maar mogelijk ook patiënten met andere Th17-gedreven longziekten.

Abstract

Sarcoidosis is a granulomatous disorder of unknown cause, mainly affecting the lungs. Granuloma formation involves a coordinated role of macrophages, dendritic cells and T-cells in susceptible individuals. In most patients sarcoidosis resolves, but often progression to chronic disease is seen.
Previously, sarcoidosis was considered a pathological CD4+ T-helper (Th)1-cell response, but our recent data shows that IFN?-producing Th17-cells are major producers of IFN? in sarcoidosis broncho-alveolar lavage (BAL). These IFN?-producing Th17-cells may even predict progression to chronic sarcoidosis. Th17-lineage cells are highly plastic and can acquire Th1-like characteristics. Depending on their phenotype, benign and/or pathogenic effector functions are described. Consequently, Th-cell activation should be tightly regulated. Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) is an important suppressor of T-cell mediated immune responses. Healthy Th17-cells have the highest CTLA-4 expression of all non-regulatory Th-cell subsets, indicating that Th17-cell activation is stringently regulated by CTLA-4. Strikingly, Th17-cells of sarcoidosis patients have reduced CTLA-4 expression, suggesting uncontrolled Th17-cell activation and possible conversion into pathogenic Th17.1-cells. Collectively, these data strongly indicate a crucial role of Th17-lineage cells and CTLA-4 in sarcoidosis pathogenesis.
This project aims to investigate CCR6+ Th17-lineage subsets in an unbiased, premeditated manner in sarcoidosis patients that undergo disease resolution, become progressively ill and healthy controls. We will examine both local and circulating Th-cells. Furthermore, we will examine whether low CTLA-4 expression on Th17-cells influences Th17-cell plasticity and effector function. As in several (pulmonary) diseases, like severe asthma, COPD and pneumonia, Th17-cells play an important role, we will evaluate whether the phenotype of Th17-lineage cells is sarcoidosis-specific or disease overarching, examining Th17-cells of severe asthma patients.
Taken together, this program will provide crucial insight into pathological role of Th17-lineage-cells and CTLA-4 function in sarcoidosis pathogenesis and other Th17-cell mediated (lung) diseases. This may result in development of novel personalized steroid-sparing treatment regimens.

  • Bedrag:
    200.000,00
  • Looptijd:
    2 jaar, 11 maanden en 29 dagen
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    11.1.17.208