Activatie van de stolling en inflammatie bij ernstig astma

  • Naam promovendus: prof Dr E.H.D. Bel
  • Instituut Universiteit: Liesbeth Bel

Oriënterend onderzoek laat zien dat patiënten met ernstig astma die hoge doses inhalatiecorticosteroïden of prednison gebruiken inderdaad een beduidend hogere kans hebben op een longembolie. Ontstekingsprocessen in het lichaam gaan vaak gepaard met een verhoogde stolbaarheid van het bloed. Ook bij astma zijn er aanwijzingen dat het bloed makkelijker stolt dan bij gezonde personen en dat dit aanleiding geeft tot verergering van het astma en tot complicaties zoals trombosebeen (stolsel in bloedvat van een been) en longembolie (stolsel in de long).Met dit project zal een beter inzicht verkregen worden in de rol van stollingsprocessen bij astma, wat mogelijk zal leiden tot vermindering van de kans op trombose en longembolie, verbetering van ontsteking in de luchtwegen, en afname van klachten bij patiënten met ernstig astma.

Astma gaat gepaard met een chronische ontsteking van de luchtwegen en wordt gekenmerkt door aanvallen van hoesten, benauwdheid en piepen. De ontsteking in de luchtwegen wordt waarschijnlijk veroorzaakt door erfelijke factoren en prikkels uit de omgeving zoals allergenen, toxische stoffen en virussen. Ontstekingsprocessen in het lichaam gaan vaak gepaard met een verhoogde stolbaarheid van het bloed. Ook bij astma zijn er aanwijzingen dat het bloed makkelijker stolt dan bij gezonde personen en dat dit aanleiding geeft tot verergering van het astma en tot complicaties zoals trombosebeen (stolsel in bloedvat van een been) en longembolie (stolsel in de long).

Astmapatiënten worden volgens richtlijnen behandeld met inhalatiecorticosteroïden (ICS). De meeste patiënten hebben licht astma dat goed onder controle kan worden gehouden met lage doses ICS en luchtwegverwijders. Een klein percentage van de patiënten heeft echter ernstig astma en is afhankelijk van hoge doses ICS of zelfs tabletten met corticosteroïden (prednison). Ook corticosteroïden activeren de bloedstolling. Dit is o.a. aangetoond bij hart- en niertransplantatiepatiënten die langdurig tabletten met corticosteroïden gebruikten en patiënten met de ziekte van Cushing (een ziekte waarbij te veel corticosteroïden door het eigen lichaam worden aangemaakt).

Oriënterend onderzoek laat zien dat patiënten met ernstig astma die hoge doses inhalatiecorticosteroïden of prednison gebruiken inderdaad een beduidend hogere kans hebben op een longembolie.

Hypothesen:
1. Patiënten met (ernstig) astma hebben verhoogde kans op trombose en longembolie vergeleken bij personen zonder astma.
2. De stollingsactiviteit bij patiënten met ernstig astma is hoger dan bij patiënten met lichte vormen van astma.
3. Behandeling met prednison versterkt het stollingsproces bij patiënten met astma.
4. Behandeling van patiënten met ernstig astma met bloedverdunners verbetert zowel de stollingsneiging, de luchtwegontsteking als de astmaklachten.

Onderzoeksvragen:
1. Komen trombose en longembolie vaker voor bij (ernstige) astmapatiënten dan bij gezonde personen?
2. Hebben patiënten met ernstig astma hogere stollingsactiviteit in bloed en sputum dan patiënten met licht-matig astma of gezonde personen?
3. Versterkt een prednison-stootkuur de stolling bij gezonde personen en patiënten met licht-matig en ernstig astma?
4. Wat is het effect van bloedverdunnende middelen op stollingsneiging, luchtwegontsteking en klachten bij patiënten met ernstig astma?

Eerst wordt onderzocht of trombose en longembolie vaker voorkomen bij patiënten met ernstig astma dan in de normale bevolking. Vervolgens wordt de stollingsactiviteit in bloed en sputum vergeleken tussen 30 patiënten met mild/matig astma, 30 met ernstig astma en 30 gezonde vrijwilligers. Daarna wordt in deze 3 groepen het effect van een 10-daagse prednison-stootkuur (of placebo) op de stollingsactiviteit onderzocht. Tenslotte wordt bij 36 patiënten met ernstig astma het effect van een 4 weken durende behandeling met bloedverdunnende middelen op de stollingsactivatie, de ernst van de luchtwegontsteking en de astmaklachten onderzocht. Met dit project zal een beter inzicht verkregen worden in de rol van stollingsprocessen bij astma, wat mogelijk zal leiden tot vermindering van de kans op trombose en longembolie, verbetering van ontsteking in de luchtwegen, en afname van klachten bij patiënten met ernstig astma.

Abstract

Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways associated with airway hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing, chest tightness and coughing. Airway inflammation in asthma can be induced by environmental agents including inhaled allergens, occupational agents and viruses in genetically predisposed individuals. Inflammatory processes in the human body are associated with activation of the clotting system, and also in asthma there is increasing evidence of an activated clotting system. This may not only lead to increases in the severity of airway inflammation, but also to an increased risk of deep venous thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE).

Inhaled corticosteroids (ICS) are the mainstay of asthma treatment. Most patients have mild asthma that can be controlled with low doses of ICS, but a small subset of patients has severe asthma and needs high doses of ICS or even depends on the chronic use of systemic corticosteroids. High doses of corticosteroids can disturb the coagulation system as well. This has been demonstrated in cardiac- and kidney-transplant patients using corticosteroids on a daily base and in patients with Cushing’s disease. These patients were shown to have an increased risk of DVT and PE.

Preliminary findings by our group show that also patients with severe asthma using high doses inhaled or oral corticosteroids exhibit a more than 5-fold increased incidence in PE.

Hypothesis:
1. Patients with severe asthma are at increased risk of DVT and PE as compared to patients with mild asthma and healthy controls.
2. Hemostasis in patients with severe asthma is activated to a greater extent as compared to patients with mild asthma and healthy controls.
3. Systemic corticosteroids further activate hemostasis in patients with (severe) asthma.
4. Anticoagulants reduce activation of hemostasis and improve airway inflammation and asthma control.

Research questions:
1. Are DVT and PE more prevalent in patients with mild-moderate and severe asthma as compared to healthy controls?
2. Is hemostatic activity increased in patients with severe asthma as compared to mild asthma and healthy controls?
3. What is the effect of oral corticosteroids on hemostatic activity in patients with severe and mild-moderate asthma, and healthy controls?
4. Do anticoagulants lead to a decrease in hemostatic activation and improvement of airway inflammation and asthma control in patients with severe asthma?

First, the cumulative incidence of DVT and PE will be compared between patients with (severe) asthma and healthy control subjects by using a case-control design. Second, hemostatic activity in blood and induced sputum will be compared between 30 patients with severe asthma, 30 mild-moderate asthma and 30 healthy controls. Subsequently, the effect of a 10-day course of oral corticosteroids (prednisolon 0.5 mg/kg) on the clotting system will be evaluated in these patients. Finally, the effect of anticoagulant therapy (low molecular weight heparin or placebo for 4 weeks) on hemostatic activity, airway inflammation and asthma control will be investigated in 36 patients with severe asthma. This project will lead to a better understanding of the interaction between hemostasis and inflammation in severe asthma, which will potentially lead to reduction in thrombotic complications, attenuation of airway inflammation and improvement in asthma control.

  • Bedrag:
    -250.000,00
  • Looptijd:
    2 jaar, 11 maanden en 30 dagen
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    3.2.11.021