Beschermende microbiële stoffen:

  • Naam promovendus: Dr H.H. Smits
  • Instituut Universiteit: Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC)

Met dit onderzoek hopen we veelbelovende moleculen te identificeren die de werking van dendritische cellen beïnvloeden en die mogelijk geschikt zijn voor een behandeling van allergische astma bij de kinderen in een vroeg stadium van hun ziekte om zo te voorkomen dat kinderen met hooikoorts klachten ook astma klachten zullen ontwikkelen.

Allergisch astma is sterk toegenomen in de laatste decennia. Een mogelijke verklaring is een veranderde levensstijl, een verbeterde hygiëne, minder kinderinfecties en een veranderende darmflora. De hypothese is dat infecties het afweersysteem gunstig beïnvloeden en hierdoor overdreven ontstekingsreacties tegen onschuldige stoffen, zoals allergische stoffen zullen tegen gaan. Een voorbeeld van dergelijke infecties zijn de maagbacterie Helicobacter pylori (H. pylori) of parasitaire wormen.

De poortwachters van het menselijke lichaam zijn dendritische cellen. Deze cellen bevinden zich op grensgebieden met de buitenwereld, zoals de longen en speuren voortdurend naar onraad. Wanneer deze cellen in aanraking komen met binnendringende ziekteverwekkers, slaan ze alarm en zullen een sterke afweerreactie opstarten om de binnendringer zo snel mogelijk te elimineren. Echter, sommige stoffen zijn wel lichaamsvreemd, maar niet gevaarlijk: bijvoorbeeld allergische stoffen. In dat geval moeten dendritische cellen juist afweerreacties tegen deze onschuldige stoffen af remmen: dit wordt tolerantie genoemd.

Maagdarmbacteriën, zoals H. pylori, en ook parasitaire wormen kunnen afweerreacties onderdrukken om zo hun eigen overleving veilig te stellen. Echter tijdens dit proces zullen ook reacties tegen andere moleculen, zoals allergische stoffen, worden onderdrukt. Deze micro-organismen kunnen ook de functie van dendritische cellen beïnvloeden en zo vooral tolerantie bevorderen. In dit project willen we slim gebruiken maken van de onderdrukkende eigenschappen van deze microorganismen maar zonder de gevaren van een natuurlijk infectie.

We gaan moleculen van H. pylori bacteriën en Schistosoma wormen onderzoeken op hun tolerantie-opwekkende eigenschappen om allergisch astma in muizen te behandelen en te genezen. Vervolgens zullen we de werking van deze stoffen testen op humane dendritische cellen uit longweefsel en bloed. Tevens zullen we de reacties op neusweefsel van allergische of gezonde personen onderzoeken en in allergische transgene muizen met menselijke afweercellen van patienten om zo te beoordelen of de beschermende microbiële stoffen ook tolerantie opwekken in patienten en voor genezing zorgen.

Met dit onderzoek hopen we veelbelovende moleculen te identificeren die de werking van dendritische cellen beïnvloeden en die mogelijk geschikt zijn voor een behandeling van allergische astma bij de kinderen in een vroeg stadium van hun ziekte om zo te voorkomen dat kinderen met hooikoorts klachten ook astma klachten zullen ontwikkelen.

Abstract

Certain gastro-intestinal bacteria like Helicobacter pylori and helminth parasites were shown to protect against allergic airway disease and asthma in both epidemiological and experimental studies. They are master regulators of the immune system and strongly induce T cell suppression against themselves, but also to bystander antigens like allergens. Dendritic cells (DCs) are specialized in sensing environmental signals, including those from invading pathogens, and orchestrate appropriate immune responses or tolerance. New evidence is emerging that pathogens can influence the activation state of immune-associated genes in DCs by epigenetic modifications, thereby dictating immune responses later in life or even in the next generation.
Here, we aim to search for novel therapeutic approaches based on protective molecules isolated from H.pylori and schistosomes and investigate how these molecules influence regulatory DC-function. First, we will characterize the protective capacities of selected molecules from H.pylori or schistosomes against chronic experimental house dust mite or birch pollen-specific allergic airway inflammation (AAI) and their (tolerizing) influence on local lung DCs. Secondly, we will study the functional effect of these molecules on human DCs isolated from human lung tissue or generated from monocytes. Thirdly, we will collect nose biopsies from allergic rhinitis patients and healthy controls following allergen provocation to investigate molecule-induced immune modulation during (ex vivo) treatment of tissue biopsies. In parallel, the allergy-protective efficacy of the molecules will be tested in humanized mice reconstituted with PBMC from allergic patients. Finally, to predict their long-term effectiveness, we will determine the epigenetic modification of immune-associated genes in human lung DCs by the selected molecules. Using this approach we will further characterize and describe several regulatory molecules that can be used as a treatment of respiratory allergies and allergic asthma preventing damaging and irreversible lung tissue changes and halting the conversion of allergic rhinitis to more severe allergic asthma.

  • Bedrag:
    750.000,00
  • Looptijd:
    4 jaar,
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    De heer R. Gerth van Wijk
    prof Dr E.C. de Jong
    prof Dr C. Taube
  • Projectnummer:
    5.1.15.015