CD8+ T-cellen

  • Naam promovendus: Dr R. Stadhouders
  • Instituut Universiteit: Ralph Stadhouders

Dit onderzoeksproject zal zich richten op de mogelijk schadelijke rol van CD8+ T cellen bij ongecontroleerd astma en tijdens exacerbaties. Hierbij ligt de nadruk op het beter begrijpen van de belangrijkste reden voor ernstige gezondheidsproblemen bij astmapatiënten: therapie-ongevoelige ongecontroleerde astma en door virale infecties veroorzaakte astma-exacerbaties.

Een aanzienlijke groep astmapatiënten blijft ondanks de huidige therapie last houden van ernstige klachten en veelvuldige astma-exacerbaties. Astma is een chronische luchtweg-ontsteking die vaak wordt veroorzaakt door zogenaamde type-2 signaalstoffen, zoals IL-5 en IL-9, waarvan wordt gedacht dat ze voornamelijk gemaakt worden door CD4+ T cellen. Bij het bestuderen van immuuncellen in het bloed vond ik bij patiënten met therapie-ongevoelige (‘ongecontroleerd’) astma en tijdens astma-exacerbaties meer CD8+ T cellen die IL-5 of IL-9 maken. Dit is een verrassende bevinding, omdat CD8+ T cellen - met name betrokken bij het bestrijden van virusinfecties - deze signaalstoffen normaal gesproken nauwelijks maken.
In dit project ga ik met een combinatie van vooruitstrevende technieken de afwijkende en mogelijk schadelijke CD8+ T cellen in het bloed en de longen van astmapatiënten verder karakteriseren. Zo leren we welke specifieke kenmerken de CD8+ T cellen hebben bij ongecontroleerd astma en astma-exacerbaties, hoe ze ontstaan, of ze daadwerkelijk steroïde-resistent zijn en hoe we de activiteit van deze schadelijke CD8+ T cellen kunnen onderdrukken. Hiervoor heb ik ook een muismodel van astma en virus-gerelateerde astma-exacerbaties tot mijn beschikking om bevindingen te valideren en nieuwe behandelingen te testen. Dit project is erg belangrijk omdat er nog nauwelijks onderzoek is verricht naar de mogelijk schadelijke rol van CD8+ T cellen bij ernstig astma. Hierbij ligt de nadruk op het beter begrijpen van de belangrijkste reden voor ernstige gezondheidsproblemen bij astmapatiënten: therapie-ongevoelige ongecontroleerde astma en door virale infecties veroorzaakte astma-exacerbaties.
Voor dit project wordt gebruik gemaakt van reeds afgenomen en opgeslagen bloed, sputum en longbiopt samples van astmapatiënten. De risico’s en belasting voor de patiënt waren laag. De anonimiteit van studie-deelnemers wordt zorgvuldig gewaarborgd. Zowel astmapatiënten als artsen en gespecialiseerde verpleegkundigen zijn betrokken geweest bij het ontwerp van deze studie en zullen dat ook blijven gedurende de hele looptijd. Dit wordt bijvoorbeeld gedaan middels een jaarlijkse patiënten-informatieavond en via digitale nieuwsbrieven. Naast regelmatig contact met de astmapatiënten zelf zullen de onderzoeksresultaten via presentaties op (inter)nationale congressen, de jaarlijkse Longdagen, wetenschappelijke publicaties, een speciale website, sociale media en via persberichten breed worden gecommuniceerd.
Het onderzoek biedt veel potentie om nieuwe aanknopingspunten te vinden voor betere en persoonsgerichte therapieën voor ongecontroleerd astma. Deze vertaalslag naar de patiënt wordt ingezet in samenwerking met klinische onderzoekers, de farmaceutische industrie en patiëntvertegenwoordigers. De onderzoeksresultaten zijn ook relevant voor andere longaandoeningen als longfibrose en COPD, aangezien CD8+ T cellen zich ook bij deze ziekten afwijkend lijken te gedragen.

Abstract

Asthma is a heterogeneous chronic inflammatory lung disease that remains a major cause of human morbidity. While treatment with corticosteroids helps many asthma patients to sufficiently suppress symptoms, a substantial group presents as therapy-resistant and suffers from uncontrolled asthma and frequent exacerbations triggered by respiratory infections. The chronic inflammation in most patients with allergic asthma is an adaptive immune response fuelled by the type-2 cytokines IL-4, IL-5, IL-13 and IL-9, which drive hallmark disease symptoms and are considered to be mainly produced by allergen-specific CD4+ T helper 2 (Th2) cells. However, Th2 cells are steroid-sensitive, indicating that ‘alternative’ type-2 cytokine producing cells critically contribute to exacerbations and therapy-resistance. This project is based on my recent observations of markedly increased levels of IL-5 and particularly IL-9-producing CD8+ T cells in the blood of patients with uncontrolled asthma and during asthma exacerbations. CD8+ T cells normally have a cytotoxic function and suppress type-2 cytokine production via secretion of interferon-gamma. My findings instead suggest that specifically in therapy-resistant asthma patients and during exacerbations, CD8+ T cells are phenotypically plastic and skewed towards type-2 cytokine production. Given that CD8+ T cells are strongly activated by respiratory viruses and considered steroid-resistant, I hypothesize that CD8+ T cell plasticity plays a previously underappreciated critical role as a mediator of uncontrolled astma and infection-associated disease exacerbations. In this project, I will validate this hypothesis and unravel the mechanisms underlying pathogenic CD8+ T cell plasticity in severe asthma. To this end, I will use a combination of flowcytometry, cell culture, epigenomics technology and single cell transcriptomics applied to asthma patient samples and an experimental animal model of virus-induced asthma exacerbation. This project will provide novel insights into the mechanisms underlying uncontrolled asthma and exacerbations, aiming to pinpoint novel therapeutic approaches for ameliorating disease burden in therapy-resistant asthma patients.

  • Bedrag:
  • Looptijd:
    3 jaar,
  • Soort subsidie:
    Jonge Onderzoeker
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    4.2.19.041JO