De donkere kant van de long

  • Naam promovendus: Dr R. Gosens
  • Instituut Universiteit: Reinoud Gosens

De donkere kant van de long: de coördinerende rol van de endotheelcel bij COPD. De longblaasjes zijn beschadigd bij patiënten met COPD. Deze beschadiging draagt bij aan benauwdheid, aan een verminderde kwaliteit van leven en aan sterfte als gevolg van COPD. Een goed functionerend longblaasje is samengesteld uit enerzijds epitheelcellen, die in contact staan met lucht, en anderzijds uit endotheelcellen die in contact staan met de bloedsomloop. Beide onderdelen van het longblaasje zijn bij COPD beschadigd. Wij onderzoeken de hypothese dat de endotheelcel een centrale rol heeft bij longweefselherstel bij COPD

Aanleiding en achtergrond
De longblaasjes zijn beschadigd bij patiënten met COPD. Deze beschadiging draagt bij aan benauwdheid, aan een verminderde kwaliteit van leven en aan sterfte als gevolg van COPD. Een goed functionerend longblaasje is samengesteld uit enerzijds epitheelcellen, die in contact staan met lucht, en anderzijds uit endotheelcellen die in contact staan met de bloedsomloop. Beide onderdelen van het longblaasje zijn bij COPD beschadigd. De rol van de endotheelcellen bij longweefselherstel is nog maar beperkt onderzocht.

Doel van het onderzoek en onderzoeksvragen
Wij onderzoeken de hypothese dat de endotheelcel een centrale rol heeft bij longweefselherstel bij COPD. We stellen ons tot doel te onderzoeken:
1) hoe de endotheelcel longweefselherstel coördineert;
2) waarom dit niet goed functioneert bij mensen met COPD;
3) of we dit kunnen corrigeren met experimentele geneesmiddelen.

Plan van aanpak
Wij zullen gebruik maken van in vitro ziektemodellen, waaronder co-kweken van endotheelcellen met alveolaire epitheelcellen, long-op-een-chip modellen waarmee de barrière-functie van het endotheel kan worden nagebootst en co-kweken van endotheelcellen met zogenaamde pericyten. Pericyten zijn cellen die haarvaatjes repareren. Door cellen van gezonde personen te vergelijken met die van COPD patiënten kunnen we onderzoeken in welke mechanismen het defect precies zit. Deze mechanismen gebruiken we om nieuwe doelwitten voor geneesmiddelen te identificeren.

Relevantie voor verschillende aandoeningen
Het onderzoek zal primair gericht zijn op COPD. Maar herstel van defect longweefsel is ook voor longfibrose van belang.

Op welke wijze sluit het onderzoek aan bij de behoeften van patiënten?
Het is van groot belang nieuwe manieren te vinden waarmee verdere beschadiging van de longblaasjes kan worden voorkomen en waarmee longschade kan worden behandeld.

Betrokkenheid patiënten, naasten of zorgverleners
De GRIAC patiëntenadviesraad is geconsulteerd voorafgaand aan dit project. Een panel van onderzoekers en patiënten zal tijdens het project meermaals samenkomen om belangrijke beslissingen te nemen met betrekking tot de voortgang van het project.

Communicatie met relevante partijen binnen en buiten het consortium
De resultaten zullen waar mogelijk (gelet op het patent) tussentijds worden gecommuniceerd met collega-wetenschappers, artsen en patiënten op congressen zoals de Longdagen, ERS en ATS.

Implementatie en maatschappelijke impact
Het primaire doel van het project is het beschrijven van de rol van de endotheelcel bij longweefselherstel met als secundair doel hieruit aanknopingspunten voor een nieuwe behandeling te definiëren. Hierbij speelt het doel een patent te ontwikkelen een nadrukkelijke rol. Hiermee kan het geneesmiddel dat centraal staat in die nieuwe behandeling worden doorontwikkeld.

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is among the commonest lung diseases in the world, characterized by a progressive loss of lung function that is not fully reversible. Destruction of functional gas exchange units in the distal lung leads to emphysema; a pathological feature of a sub-group of COPD patients, contributing to impaired lung function, reduced quality of life and mortality. Prevention of further lung damage and innovative treatments aimed at lung repair in COPD are major unmet needs.

A gas exchange unit is composed of the alveolar epithelium and microvascular endothelium, separated by a thin layer of extracellular matrix. Injury to these units leads to emphysema. Paradoxically, whereas the functional role of the alveolar epithelial progenitor in lung repair is increasingly recognized, pulmonary microvascular injury and regeneration in COPD has been poorly investigated. Yet, prevention of lung damage and restoration of function will only be possible if both sides of the gas exchange unit are adequately nurtured towards repair. Crucially, microvascular endothelial cells are increasingly recognized as drivers rather than bystanders in emphysema development.

Here, we propose that pulmonary microvascular endothelial cells are a primary orchestrator of lung repair. Therefore, as a consortium of patients, stem cell biologists, pharmacologists and biomedical technologists with expertise in alveolar epithelial repair, vascular endothelial regeneration and human disease model technology we have set out to 1) dissect inflammation-induced endothelial dysfunction 2) characterize molecular endothelial cell defects in COPD and 3) provide proof-of-concept that endothelial targeting restores the alveolar microvasculature.

This consortium will deliver new knowledge in the area of lung repair, focusing on the instructive role of the endothelial cell. As the endothelial cell is easily targetable with cell therapy and drugs, we anticipate that this will yield innovative yet relatively straightforward views on how tissue damage in COPD can be prevented and treated.

  • Bedrag:
    748.025,00
  • Looptijd:
    5 jaar,
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    De heer A. van der Meer
    prof Dr P.S. Hiemstra
  • Projectnummer:
    4.1.19.021