De rol van alternatief-geactiveerde macrofagen in de pathogenese van astma

  • Naam promovendus: Dr B.N. Melgert
  • Instituut Universiteit: Rijks Universiteit Groningen

Resultaten van recent onderzoek laten zien dat het aangeboren immuunsysteem veel belangrijker is bij het ontstaan van astma dan tot nu toe werd aangenomen. Een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuunsysteem zijn macrofagen. Dit onderzoeksvoorstel richt zich op onderzoek naar hoe alternatief geactiveerde macrofagen de ontwikkeling van astma beïnvloeden met de bedoeling deze kennis te gebruiken voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.

Astma is een complexe ziekte en het is onwaarschijnlijk dat één ziektemechanisme het hele ziektebeeld kan verklaren. Het is daarom van essentieel belang dat de bijdrage van verschillende soorten mechanismen opgehelderd wordt om zo nieuwe aangrijpingspunten voor geneesmiddelen te ontdekken. De rol van het adaptieve immuunsysteem in de ontwikkeling van astma is veel bestudeerd en goed in kaart gebracht. De rol van het aangeboren immuunsysteem daarentegen is tot nu toe onderbelicht gebleven. Resultaten van recent onderzoek laten zien dat het aangeboren immuunsysteem veel belangrijker is bij het ontstaan van astma dan tot nu toe werd aangenomen. Een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuunsysteem zijn macrofagen. Deze cellen komen veel voor in de long en zorgen voor het opruimen van micro-organismen door middel van ontstekingsreacties, maar coördineren ook het weefselherstel na deze ontstekingsreacties. Om deze zeer verschillende functies te kunnen uitoefenen, kunnen macrofagen zich omvormen tot verschillende types. Het type dat verantwoordelijk is voor weefselherstel, de alternatief geactiveerde macrofaag, lijkt ook een rol te spelen bij het ontstaan van astma. Dit onderzoeksvoorstel richt zich op onderzoek naar hoe alternatief geactiveerde macrofagen de ontwikkeling van astma beïnvloeden met de bedoeling deze kennis te gebruiken voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Hierbij wordt gebruik gemaakt van diermodellen, in vitro celkweekmodellen en humaan weefsel om de resultaten in een breder kader te kunnen plaatsen en een vertaling naar patiënten te kunnen maken.

Abstract

Asthma is a complex disease that cannot solely be attributed to Th2-mediated adaptive immune responses. The innate immune system has emerged as a, previously unrecognized, important component in asthma development. It is essential to elucidate the specific mechanisms involved in innate immune responses in asthma to identify new targets for therapy. Cells involved in innate immune responses are situated in the lung itself and include macrophages. These cells are among the most abundant cells in lungs and have a crucial role in maintaining tissue homeostasis. They have a flexible phenotype that not only allows them to respond quickly to pathogens entering the lung, but also to suppress inflammatory responses and induce tissue repair. The alternatively activated phenotype that is responsible for tissue repair, however, has also been implicated in the development of asthma. Exciting new data have shown that markers of alternative activation are associated with the induction and clinical expression of asthma. With this proposal we aim to investigate how alternatively activated macrophages contribute to the development of asthma. We hypothesize that alternatively activated macrophages may be involved in inducing Th2-promoting dendritic cells and thereby initiate and aggravate airway inflammation. To investigate this hypothesized mechanism underlying asthma development, we will be using murine models of asthma and in vitro cultures of macrophages and dendritic cells. As a novel therapeutic approach, we also propose to treat allergic airway inflammation with an inhibitor of alternative activation of macrophages, i.e cynaropicrin. This approach with cynaropicrin or similar compounds has not been tried before and could be a promising new way to treat asthma. It will first be tested in our models of asthma.
To translate our findings to patients, we will be using lung tissue biopsies from healthy controls, asthma patients with varying degrees of disease severity, and subjects with asthma remission to study the number of alternatively activated macrophages present in tissue and whether these numbers correlate with disease severity. In addition will be using precision-cut slices of fresh human lung tissue to study factors involved in generation of alternatively activated macrophages.
To successfully develop new treatment strategies to fight asthma, this complex disease needs to be understood. Studies elucidating novel disease mechanisms, like the role of alternatively activated macrophages, are essential in understanding asthma pathogenesis and discovering new drug targets.

  • Bedrag:
    -250.000,00
  • Looptijd:
    4 jaar,
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    Dr M.N. Hylkema
    Dr K. Poelstra
  • Projectnummer:
    3.2.10.056