De rol van Wnt/Frizzled signaaltransductie bij kleine luchtwegremodelling in COPD

  • Naam promovendus: Dr R. Gosens
  • Instituut Universiteit: Rijks Universiteit Groningen

Met dit project zullen wij de rol van Wnt eiwitten bij structurele veranderingen en ontsteking van de kleine luchtwegen bij COPD in kaart brengen, en de geschiktheid van de frizzled receptoren als doeleiwitten voor therapie onderzoeken. Naast fundamenteel onderzoek op fibroblasten en epitheelcellen (cellen die de luchtwegwand bekleden en in direct contact staan met de buitenwereld) naar de functie van deze Wnt eiwitten en hun afwijkend gedrag bij COPD, zal ook de rol van Wnt signaaltransductie in diermodellen van COPD worden onderzocht. Hiervoor wordt onder andere gebruik gemaakt van de eerste gesynthetiseerde antagonist van de frizzled receptor, die wereldwijd uniek is. Met dit onderzoek stellen wij ons tot doel inzicht te krijgen in de betekenis van Wnt signaaltransductie als nieuw doelwit voor therapie.

COPD, ofwel Chronic Obstructive Pulmonary Disease is een obstructieve longziekte waarvan het voorkomen, de ernst en de mortaliteit in Nederland en de rest van de wereld sterk zijn toegenomen in de afgelopen decennia. De ziekte, die vooral door roken wordt veroorzaakt, wordt gekenmerkt door kortademigheid, hoesten, opgeven van slijm en inspanningsintolerantie. Deze symptomen worden onder meer veroorzaakt door luchtwegvernauwing en de aanwezigheid van ontsteking in de longen. Ook treden er chronische structurele veranderingen op die de symptomen progressief kunnen versterken. Zo zijn de kleine luchtwegen van COPD patiënten verdikt en is de opbouw van de luchtwegen op moleculair niveau sterk veranderd, zoals de hoeveelheid en samenstelling van zogeheten extracellulaire matrixeiwitten. Deze matrixeiwitten vormen in belangrijke mate de luchtwegstructuur en beïnvloeden ook de functies van de cellen die in de matrix zijn ingebed. Op dit moment kunnen deze structurele veranderingen en de negatieve gevolgen hiervan op longfunctie nog niet adequaat worden behandeld.

De belangrijkste producenten van matrixeiwitten zijn de fibroblasten, cellen die in het bindweefsel voorkomen. Eerder onderzoek heeft al aangetoond dat fibroblasten van COPD patiënten afwijkende functies vertonen en een ander profiel aan matrixeiwitten produceren. Op dit moment is echter onbekend wat deze afwijkende matrixproductie veroorzaakt. Deze kennis is noodzakelijk voor het ontwikkelen van nieuwe therapeutische strategieën, die deze structurele veranderingen kunnen tegengaan en/of remmen.

In dit project wordt de hypothese onderzocht dat deze structurele veranderingen en de ontsteking bij COPD in belangrijke mate te wijten zijn aan afwijkende Wnt signaaltransductie in de luchtwegwand. Wnt signaaltransductie is een mechanisme, dat het lichaam gebruikt bij weefselopbouw en –handhaving. Recent onderzoek geeft aan dat in vele organen van het lichaam deze Wnt signaaltransductie bij ziekteprocessen wordt geactiveerd, wat bijdraagt aan structurele weefselveranderingen. Ons voorwerk laat zien dat dit ook bij COPD het geval is. Luchtwegfibroblasten van COPD patiënten produceren een afwijkend profiel van Wnt eiwitten en van de frizzled receptoren, waarop deze Wnt eiwitten aangrijpen. Ook weten we uit vooronderzoek inmiddels dat Wnt eiwitten kunnen bijdragen aan celdeling en aan het uitscheiden van ontstekingsfactoren. Een afwijkende Wnt signaaltransductie, veroorzaakt door de langdurige blootstelling van de luchtwegen aan tabaksrook en ontstekingsfactoren kan zo leiden tot de structurele luchtwegveranderingen en ontsteking die bij COPD worden waargenomen.

Met dit project zullen wij de rol van Wnt eiwitten bij structurele veranderingen en ontsteking van de kleine luchtwegen bij COPD in kaart brengen, en de geschiktheid van de frizzled receptoren als doeleiwitten voor therapie onderzoeken. Naast fundamenteel onderzoek op fibroblasten en epitheelcellen (cellen die de luchtwegwand bekleden en in direct contact staan met de buitenwereld) naar de functie van deze Wnt eiwitten en hun afwijkend gedrag bij COPD, zal ook de rol van Wnt signaaltransductie in diermodellen van COPD worden onderzocht. Hiervoor wordt onder andere gebruik gemaakt van de eerste gesynthetiseerde antagonist van de frizzled receptor, die wereldwijd uniek is. Met dit onderzoek stellen wij ons tot doel inzicht te krijgen in de betekenis van Wnt signaaltransductie als nieuw doelwit voor therapie.

Abstract

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) incidence, morbidity and mortality have been rapidly rising world-wide, including the Netherlands, in the past decades. COPD is characterized by (exacerbations of) airways obstruction, cough and sputum production, and exercise intolerance. COPD symptoms are usually progressive and are thought to be caused by an airflow limitation that is not fully reversible, as well as chronic inflammation of the airways and lungs that causes chronic bronchitis, small airways remodelling and in some patients the development of emphysema. Accordingly, research into the mechanisms that underpin COPD pathogenesis is currently high on the research agenda. Although bronchoconstriction and (to some extent) the inflammatory response can be targeted with currently available therapy, remodelling of the airways and lung that impact on the chronic progression persist and cannot be treated adequately at the moment. Therefore, there is a great need for fundamental and clinical research into the mechanisms that determine remodelling in COPD.

In this project, we will investigate the role of the Wnt signalling pathway in the lung in the context of small airways remodelling in COPD. Wnt ligands, acting on frizzled receptors, are known to activate a broad transcriptional program that regulates cell responses associated with tissue repair and remodelling. Recent data indicate that Wnt signalling pathways are reactivated during tissue damage and inflammation and mediate remodelling responses in many organ systems of the human body, including the lung. Our preliminary data as well as current developments in the literature indicate that this is also the case for COPD, as we found increased expression and function of Wnt signalling pathway genes in fibroblasts of COPD patients. Furthermore, our preliminary data indicate that Wnt signalling can be activated by cigarette smoke and fibrogenic cytokines and growth factors such as TGF-ß, and mediates functional responses that are associated with fibroproliferative and inflammatory diseases in airway structural cells, including cytokine production and cell proliferation. These novel findings may change existing paradigms concerning the mechanisms that regulate small airways remodelling in COPD.

Based on these findings, we hypothesize that Wnt signalling is central to the development of inflammation and remodelling in COPD. Prolonged activation of the epithelial mesenchymal trophic unit (EMTU) by cigarette smoke and pro-inflammatory cytokines is proposed to activate Wnt signalling pathways in the EMTU, leading to cell responses that drive small airways remodelling, including cell proliferation, matrix protein production and myofibroblast maturation, as well as the production of cytokines, chemokines and matrix metalloproteinases. This hypothesis will be investigated using fibroblast as well as epithelial cell cultures (including co-cultures), since these cells represent the first line of defence against noxious particles. Also, we will use a murine model of COPD, in which the effect of genetic ablation of specific frizzled receptors and the first available pharmacological frizzled antagonist will be evaluated. The ultimate goal of this project is to characterize the role of Wnt signalling in the pathophysiology of COPD and to identify new drug targets in this pathway that are aimed at the remodelling in COPD.

  • Bedrag:
    -224.347,00
  • Looptijd:
    3 jaar, 6 maanden en 1 dag
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    Dr I.H. Heijink
    De heer W.M. Blankesteijn
  • Projectnummer:
    3.2.10.042