Effects of inhaled corticosteroids

  • Naam promovendus: Drs L.I.Z. Kunz
  • Instituut Universiteit: Kunz
  • Datum van promotie: 05-10-2016
  • Proefschrift afgesloten

Dit proefschrift beschrijft de effecten van inhalatiecorticosteroïden (ICS) op klinische en pathologische uitkomsten in patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD). COPD wordt in het merendeel van de patiënten veroorzaakt door het roken van sigaretten. De rook induceert een ontstekingsreactie in de longen. Naast neutrofielen en T-lymfocyten, spelen ook macrofagen hierbij een belangrijke rol. Macrofagen blijken uit meerdere subtypen bestaan, namelijk pro- inflammatoire (Mf1)-en anti-inflammatoire (Mf2) macrofagen, die respectievelijk de ontsteking bevorderen of onderdrukken. Macrofagen kunnen hun fenotype veranderen door contact met omgevingsfactoren.

In Hoofdstuk 1 wordt gekeken naar Mf2 in branchealveolaire lavage (BAL) en geïnduceerd sputum van rokende en ex-rokende patiënten met matig tot ernstig COPD. Ex-rokers met COPD blijken een hoger percentage Mf2 cellen te hebben ten opzichte van rokende COPD patiënten, gemeten met de marker CD163. Verder vonden we dat het percentage Mf2 cellen in BAL hoger is dan in sputum. Andere ontstekingseiwitten die de ontsteking bevorderen, zoals interleukine 6 en 8 (IL-6 en IL-8), of ontsteking remmende eiwitten, zoalselafine en Secretory Leukocyte Protease Inhibitor (SLPI) waren niet verschillend tussen de rokende en ex-rokende patiënten met COPD. Deze resultaten suggereren dat het stoppen met roken het fenotype van macrofagen gedeeltelijk kan veranderen naar een ontstekingsremmend type in de longen van COPD patiënten, maar dit is niet gepaard met verandering van ontsteking-bevorderende of - remmende eiwitten. Tevens laten deze resultaten zien dat in de lagere luchtwegen meer Mf2 cellen aanwezig zijn ten opzichte van sputum bij COPD patiënten.

In Hoofdstuk 2 is de nieuwe, potentiele marker YKL-40 onderzocht als marker voor Mf1 cellen. YKL-40 is een chitinase-achtig eiwit dat onder andere door macrofagen wordt afgescheiden en is geassocieerd met onder andere astma en COPD. YKL-40 wordt sterk onderdrukt door de onstekingsremmer dexamethason, waardoor de indruk bestaat dat YKL- 40 voornamelijk op Mf1 cellen zit. Dit is verder onderzocht door uit het bloed monocyten te isoleren en in vitro te kweken tot Mf1 en Mf2 cellen en vervolgens te stimuleren met stoffen die ontsteking opwekken. Daarna werden de cellen behandeld met dexamethason. We vonden dat gekweekte Mf1 cellen meer YKL-40 mRNA maken en meer YKL-40 eiwit uitscheiden ten opzichte van Mf2 cellen, onafhankelijk van de stimulatie van de cellen. Dexamethason remt dosis-afhankelijk YKL-40 mRNA en eiwituitscheiding in Mf1 cellen. Als laatste is het effect van ICS op YKL-40 in serum en sputum van COPD patiënten onderzocht. We vonden dat de concentratie YKL-40 hoger is in serum dan in sputum. Wanneer de patiënten gedurende 30 maanden behandeld worden met ICS, verandert de concentratie
YKL-40 in serum en sputum niet. Deze resultaten suggereren dat YKL-40 een geschikte marker is voor in vitro gekweekte Mf1 cellen, maar niet gebruikt kan worden om het effect van ICS behandeling te meten in serum en sputum van patiënten met COPD. Een verklaring kan zijn dat Mf1 cellen een specifieke stimulatie nodig hebben, die toegediend kan worden bij in vitro gekweekte macrofagen, maar die niet aanwezig is in het bloed of luchtwegen van COPD patiënten.

In Hoofdstuk 3 is gekeken naar de effecten van sigarettenrook en ICS op de samenstelling van de extracellulaire matrix (ECM) in de luchtwegwand van COPD patiënten. De ECM bestaat onder andere uit elastische vezels, proteoglycanen en collagenen. Langdurige blootstelling aan sigarettenrook geeft onomkeerbare schade aan de elastische vezels en zou daardoor ook de structuur en componenten van de wand van de kleine en grote luchtwegen kunnen veranderen. Dit proces draagt bij aan de luchtwegvernauwing. We vonden dat (stoppen met) roken geen effect heeft op de diverse componenten van de ECM in de grote luchtwegen van COPD. Tevens geeft een 30 maanden behandeling met ICS een toename in het proteoglycaan versican en in collageen type 111 in de grote luchtwegen. Daarnaast vonden we een relatie tussen de hoeveelheid collageen type I en de longfunctie na langdurige behandeling met ICS. Deze resultaten suggereren dat de samenstelling van de luchtwegwand verandert in patiënten met COPD na langdurige behandeling met ICS. Deze 'remodellering' van de luchtwegen kan er mogelijk voor zorgen dat ze stugger en stijver worden en bijdragen in het voorkomen van het samenvallen van de luchtwegen bij de uitademing.

In hoofdstuk 4 is gekeken naar de effecten van stoppen met ICS na eerdere langdurige behandeling (30 maanden) in patiënten met COPD. De GLUCOLD studie heeft eerder aangetoond dat langdurige behandeling met ICS leidt tot een verminderde achteruitgang van de longfunctie, een verminderde luchtweghyperreactiviteit en een betere kwaliteit van leven. In de dagelijkse praktijk gebruiken veel patiënten de onstekingsremmers echter kortdurend of onregelmatig. In dit hoofdstuk hebben we onderzocht wat de effecten zijn van langdurig stoppen (vijf jaar) van de ICS na eerder 30 maanden behandeling. De patiënten van het eerste deel van het onderzoek zijn in het vervolgonderzoek behandeld door hun eigen longarts of huisarts, waarbij het merendeel van de patiënten geen of beperkt ICS hebben gebruikt. De conclusie van het onderzoek is dat langdurig stoppen met ICS tot een versnelde jaarlijkse achteruitgang van de longfunctie leidt ten opzichte van de periode dat weiiCS worden gebruikt. Daarnaast wordt een toename van de luchtweghypereactiviteit en enige achteruitgang in de kwaliteit van leven gevonden bij het stoppen van de ICS. Deze gegevens suggereren dat ICS alleen positieve effecten op de longfunctie, kwaliteit van leven en mate van luchtweghyperreactiviteit hebben tijdens actief gebruik, maar dat bij langdurig staken ervan deze effecten weer verdwijnen. Er lijkt door de ICS behandeling geen langdurige en blijvende veranderingen in het ziekteproces (geen ziekte modificatie) op te treden die persisteren na het stoppen met ICS. De conclusie van het onderzoek dient voorzichtig te worden geïnterpreteerd: het onderzoek heeft niet laten zien dat COPD patiënten moeten doorgaan met de langdurige behandeling met ICS.

In Hoofdstuk 5 is gekeken naar de effecten van het stoppen met ICS op de luchtwegontsteking in patiënten met COPD. De GLUCOLD studie heeft eerder laten zien dat 30 maanden behandeling met ICS leidt tot een afname van het aantal CD3+, CD4+ en CD8+ T-cellen en mestcellen. Tevens werd een afname gevonden in het aantal neutrofielen, macrofagen en lymfocyten in het sputum. Het is onbekend wat de effecten zijn van het langdurig stoppen van de behandeling met ICS op het aantal ontstekingscellen in de luchtwegen. De patiënten uit Hoofdstuk 4 zijn gevraagd of zij ook sputum wilden inleveren en een bronchoscopie (kijkonderzoek) met afname van weefselstukjes (biopten) uit de luchtwegwand wilden ondergaan (beide na 5 jaar vervolgonderzoek). De resultaten laten zien dat vijf jaar stoppen met ICS na eerder 30 maanden behandeling een toename in het aantal CD3+, CD4+, cos+ T-cellen en mestcellen in biopten geeft. Daarnaast is er een toename in het totaal aantal cellen in sputum, en het aantal macrofagen, neutrofielen en lymfocyten in sputum. Ook is er een relatie tussen een versnelde afname van longfunctie en toename in aantal sputum macrofagen en neutrofielen in de luchtwegwand. Deze resultaten laten zien dat ICS de luchtwegontsteking onderdrukken zolang deze inhalatiemedicatie wordt gebruikt, maar dat er geen ziekte modificatie is door langdurig gebruik van ICS.

Voortgekomen uit onderzoek 8.1.16.142