Eosinophilic or neutrophilic asthma

  • Naam promovendus: Dr ir M. Kool
  • Instituut Universiteit: Stichting IFMSA-Rotterdam

Eosinofiele of neutrofiele astma: een beslissende rol voor het A20 eiwit in dendritische cellen.

Astma is een chronische longaandoening, gekarakteriseerd door luchtwegontsteking en luchtwegvernauwing, toegenomen slijmproductie, benauwdheid en kortademigheid. De klachten treden op na het inademen van allergenen, stoffen waarvoor de patiënt allergisch is zoals huisstofmijt of huidschilfers van huisdieren. De ernst van de klachten kan per patiënt zeer uiteenlopen. Dit zien we terug in de aard van de betrokken ontstekingscellen. Vaak wordt astma gekenmerkt door de aanwezigheid van een bijzondere groep witte bloedcellen, de eosinofiele granulocyten. Maar bij moeilijker te behandelen astma en vooral tijdens exacerbaties zien we een ander type ontstekingscel: neutrofiele granulocyten. Het is nog nauwelijks bekend waarom er een eosinofiele of juist een neutrofiele ontsteking ontstaat. Het is wel duidelijk dat dendritische cellen (DC’s), een andere groep van witte bloedcellen een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van astma. DC’s kunnen allergenen, zoals huisstofmijt, opnemen en op hun celoppervlak presenteren aan T-cellen, die worden geactiveerd. Eenmaal geactiveerd, kunnen T-cellen diverse stoffen maken, zgn. ontstekingsmediatoren of cytokines, die leiden tot een eosinofiel of een, moeilijker te behandelen, neutrofiel ontstekingsproces.

Het onderzoeksproject is gebaseerd op zeer recente bevindingen in ons laboratorium die erop wijzen dat het A20 regulator eiwit in DC’s bepalend is of er een eosinofiele of neutrofiele ontsteking ontstaat. Wanneer muizen onder bepaalde omstandigheden worden blootgesteld aan huisstofmijt, ontwikkelen ze een eosinofiele luchtwegontsteking. Deze vertoont veel overeenkomsten met mild/gematigd astma bij de mens. Echter, wanneer in een muis het A20 eiwit ontbreekt in DC’s ontstaat er na blootstelling aan huisstofmijt geen eosinofiele luchtwegontsteking, maar juist een neutrofiele ontsteking. De laatste wordt vooral gezien bij patiënten met ernstig astma.
Onze hypothese is dat het A20 regulator eiwit in DC’s bepalend is voor het ontstaan van een eosinofiele of neutrofiele luchtwegontsteking. De door ons ontwikkelde A20-deficiënte muis speelt dan ook een sleutelrol in dit projectvoorstel.
In deze studie bestuderen we of er een verband is tussen de hoeveelheid A20 eiwit in DC’s van astmapatiënten en de ernst van de ziekte. Tevens willen wij het mechanisme opsporen hoe A20 het ontstaan en beloop van astma beïnvloedt, en welke moleculen door A20 in DC’s worden gereguleerd. Ook onderzoeken we hoe de afwezigheid van A20 in DC’s leidt tot ernstig astma: hoe dit de T-cel activatie beïnvloed en hoe dit leidt tot structurele luchtwegveranderingen in de muis. We willen hiermee onderzoeken of A20 een biomarker kan zijn met voorspellende waarde voor de behandeling van astma.

Abstract

Asthma is a chronic disease characterized by reversible airway obstruction, hyper-responsiveness, and pulmonary inflammation. Classically, asthma is accompanied by activation of eosinophils and T helper-2 lymphocytes in the airways, as seen in mild-to-moderate asthmatic patients. However, asthma is a heterogeneous disease and one of the major outstanding questions is how the classical eosinophilic inflammation relates to the neutrophilic inflammation that is observed in severe and corticoid-resistant asthma and during asthma exacerbations.
There is now compelling evidence that the underlying inflammation in asthma is mediated by NF-?B dependent signalling events in many cell types, including dendritic cells (DCs), which play a crucial role in the induction of T cell activation. We recently demonstrated that the A20-enzyme, an essential negative regulator of the NF-?B pathway, in DCs critically controls inflammation. We established a mouse model in which the Tnfaip3 gene, coding for A20, was specifically deleted in DCs. Using this mouse model, we showed that A20 expression in DCs is decisive for eosinophilic versus neutrophilic inflammation in an acute house dust mite (HDM)-driven allergic asthma model. This important finding is the basis of the current project proposal: we hypothesize that NF-?B signalling, crucially regulated by levels of A20, in DC directly control the inflammatory response, airway remodelling, and asthma severity.

First, we will characterize blood DCs of asthma patients with eosinophilic, neutrophilic or mixed inflammation and investigate activation status, T cell priming capacity, and A20 expression. Second, we will study the phenotype of hyper-activated A20/Tnfaip3-deficient DCs and their T cell priming capacity in HDM-driven experimental asthma model. Finally, we will examine how A20 in DCs affects airway remodelling in a chronic HDM-driven asthma model.
The proposed experiments will provide fundamental knowledge on the role of NF-?B signalling in eosinophilic versus neutrophilic asthma, which is essential for directing personalized therapeutic approaches.

  • Bedrag:
    200.000,00
  • Looptijd:
    2 jaar, 3 maanden en 29 dagen
  • Soort subsidie:
    Jonge Onderzoeker
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    4.2.13.054JO