Epigenetische veranderingen van T cellen in long sarcoïdose

  • Naam promovendus: Mevrouw C. Broos
  • Instituut Universiteit: Stichting IFMSA-Rotterdam

Epigenetische veranderingen van T cellen in long sarcoïdose: een stap richting zorg op maat?

Sarcoïdose kenmerkt zich door een overmatige ontstekingsreactie in de vorm van granulomen: dit zijn opeenhopingen van ontstekingscellen. De oorzaak van sarcoïdose is nog onbekend. Om deze reden bestaat er nog geen genezend medicijn. De ziekte verloopt wisselend van mild tot ernstig, waarbij de ziekte spontaan over kan gaan zonder behandeling of waarbij geen enkele bestaande behandeling de ontsteking kan remmen waardoor patiënten veel last houden van de ziekte en medicijn bijwerkingen. Zogenaamde ‘biomarkers’ die kunnen voorspellen hoe de ziekte zal verlopen en hoe iemand zal reageren op behandeling zijn hard nodig om sarcoïdose patiënten beter te kunnen voorlichten. Het kan ook de zorg voor sarcoïdose patiënten beter op de persoon toegespitst maken.

Er wordt gedacht dat invloeden van buitenaf de genen van sarcoïdose patiënten zodanig kunnen beïnvloeden waardoor de ene patiënt een milde vorm van sarcoïdose heeft en de ander een ernstigere vorm. Dit zijn zogenaamde ‘epigenetische’ veranderingen. Wij hebben in voorgaande onderzoeken aanwijzingen gevonden dat een specifieke ontstekingscel, de zogenaamde ‘T cel’, anders reageert in sarcoïdose patiënten en ze lijken ook een rol te spelen in het verloop van de ziekte. Met dit onderzoek willen wij ontdekken of er epigenetische veranderingen zijn in de genen van deze ’T cellen’ uit het bloed van patiënten in vergelijking met mensen zonder de ziekte. Als dit zo is kunnen we verder onderzoek doen of het ‘epigenetische profiel’ in het bloed kan voorspellen hoe de ziekte zal gaan verlopen en hoe patiënten zullen reageren op behandeling, oftewel, of het kan fungeren als ‘biomarker’ in sarcoïdose.

Met dit onderzoek krijgen we tegelijkertijd meer inzicht in de oorzaak van sarcoïdose en verwachten wij aanwijzingen te vinden voor een nieuwe gerichtere therapie. Alles bij elkaar kunnen de resultaten van dit onderzoek bijdragen aan zorg op maat en een betere kwaliteit van leven voor sarcoïdose patiënten.

Abstract

Introduction; Treatment of sarcoidosis patients is hampered by severe side effects and lack of prognostic and predictive biomarkers. Gene-environment interactions, mediated by epigenetic regulation, are proposed to determine clinical heterogeneity(1). T helper (Th)17-derived cells emerge as key players in pulmonary sarcoidosis, specifically local pathogenic IFN-?-producing Th17 cells (Th17.1 cells) in the development of active chronic disease. Epigenetic profiling of specific target genes associated with Th1 cells, pathogenic Th17.1 and non-pathogenic Th17 cells in sarcoidosis peripheral blood (PB) may reveal a gene-based signature potentially serving as biomarker, individualizing patient care.

Hypothesis; I hypothesize that a local aberrant Th17.1 cell inflammatory response in pulmonary sarcoidosis is reflected in the epigenetic profile of isolated PB-derived CD4+ T cells, which can potentially serve as prognostic biomarker.

Aim;
My primary aim is:
1. To identify differences in the epigenetic profile of isolated PB-derived CD4+ T cells between sarcoidosis patients and healthy controls (HCs);
My secondary aim is:
2. To determine which of the most differentially methylated loci between patients and HCs overlap with epigenetic marks of isolated broncho-alveolar lavage fluid (BALF)-derived CD4+ T cells in sarcoidosis.

Methodology; Using Illumina methylation arrays, CpG methylation patterns are determined on genomic DNA of bead-isolated CD4+ T cells from sarcoidosis blood (n=10), sarcoidosis BALF (n=10) and HC blood (n=10).

Perspectives; If the epigenetic signature of sarcoidosis PB CD4+ T cells is significantly different from HC circulating CD4+ T cells, it can be validated to serve as a biomarker predicting:
1. disease course;
2. treatment response.
PBMCs and clinical follow up of two prospective cohorts are available for validation studies; 1) untreated patients at time of diagnosis with a minimum of 2 years follow-up (n=53, ongoing recruitment) and 2) patients treated with first-line steroid therapy with extensive data on therapy response (n=15, ongoing recruitment,
Trial ID: NTR4328 ‘STEPS study’).

  • Bedrag:
    -15.000,00
  • Looptijd:
    3 maanden en 21 dagen
  • Soort subsidie:
    Fellowship
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    9.2.15.066FE