Kruimelpad

EV-COPD

  • Naam promovendus: Dr S. Bartel
  • Instituut Universiteit: Sabine Bartel

Longweefselschade bij COPD belemmert het ademen en kan niet worden gestopt omdat we de oorzaak niet begrijpen. Onlangs is aangetoond dat cellen kleine membraanblaasjes (zogenaamde “extracellulaire vesicles”) uitscheiden. Deze blaasjes bevatten proteases, enzymen die weefsel afbreken.

Doel van het onderzoek en onderzoeksvragen - Ik veronderstel dat membraanblaasjes door het overbrengen van bepaalde moleculen weefselafbraak veroorzaken en herstel belemmeren.

Plan van aanpak - Daarom zal ik membraanblaasjes uit bronchiale spoelvloeistof van COPD patiënten en gezonde mensen isoleren, en de verschillen in hun moleculaire inhoud karakteriseren. Vervolgens zal ik identificeren welke componenten ervan geassocieerd zijn met een afname van de longfunctie als gevolg van een onvoldoende respons op steroïden. De specifieke functie van membraanblaasjes wordt in een 3D-kweekmodel van de longblaasjes bestudeerd. Uiteindelijk zal ik de "slechte" membraanblaasjes blokkeren om weefselafbraak te voorkomen.

Relevantie voor verschillende aandoeningen - Vanwege hun rol als boodschapper, hebben membraanblaasjes een grote impact op bijna alle cellulaire processen en kunnen zij misschien als prognostische marker voor therapierespons dienen. Mijn onderzoek is aldus ook belangrijk voor andere (long)ziekten.

Op welke wijze sluit het onderzoek aan bij de behoeften van patiënten? - Er is geen effectieve therapie om de afbraak van longweefsel te voorkomen/vertragen, zodat COPD een doodelijk verloop kan hebben. Door de betrokkenheid van membraanblaasjes te begrijpen kan mijn onderzoek nieuwe therapeutische doelwitten en prognostische marker opleveren.

Betrokkenheid patiënten, naasten of zorgverleners - Dit voorstel is vóór indiening met de UMCG patiënten-adviesraad besproken; en het vernieuwende aspect werdt positief ontvangen. Ik zal na elk werkpakket een vergadering met de patiënten-adviesraad plannen om de resultaten te communiceren en de voortgang te bespreken.

Communicatie met relevante partijen binnen en buiten het consortium - De resultaten worden gecommuniceerd aan het wetenschappelijke werkveld via publicaties en presentaties op internationale congressen. Ik wil graag deelnemen aan publieke initiatieven (Rookvrije Generatie) om bewustwording te creëren voor de schadelijke effecten van roken.

Risico’s & Belasting studie-deelnemers* - Ik werk alleen met materiaal dat al aanwezig is, of met longmateriaal dat wordt verwijderd tijdens transplantatie of kankeroperaties, zodat er geen noodzaak is voor aanvullende ingrepen bij patiënten.

Implementatie en maatschappelijke impact - Mijn onderzoek helpt te begrijpen hoe longweefselschade kan worden vertraagd. Dit zou in de toekomst voor patiënten een grote impact kunnen hebben op de kwaliteit van leven en mogelijk de levensverwachting. Verder kunnen we misschien in de toekomst door de membraanblaasjes voorspellen of een patient goed op steroiden reageerd, wat helpt bij het ontwikkelen van een geschikte individuele therapie.

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a progressive lung disease and currently the third leading cause of death worldwide. Despite intensive research efforts, underlying mechanisms of emphysema progression and aberrant repair responses remain ill understood, hampering the development of effective therapies or prevention. There is intriguing evidence for the involvement of extracellular vesicles (EV), that transfer RNAs and proteins to cells thereby influencing their function.

I here aim to clarify how EVs in the lung microenvironment and their molecular contents are involved in COPD and emphysema progression.

Therefore, I will isolate EVs from bronchial alveolar lavage fluid of patients with COPD and healthy controls from a previous clinical study. EV isolations will be characterized by Western Blot, electron microscopy and nanoparticle tracking analysis and their cargo will be analysed by small RNA-sequencing and proteomics. Significantly different molecules will be validated in a longitudinal study with steroid-naïve COPD patients that have been treated with inhaled corticosteroids or Placebo for six months. The expression of candidate molecules at baseline can thus be associated with progressive lung function decline (Placebo) or stable disease due to effective treatment (inhaled corticosteroids). Furthermore, they can be correlated to various clinical characteristics such as lung function, immune cell counts, but also microRNA and mRNA profiles of bronchial biopsies of the same patients. The mechanistic role of EVs and their identified content in COPD will be validated in vitro in a primary human 3D cell culture model of the alveolar region. Further, I will perform initial in vitro experiments to block the uptake of ‘pathogenic’ EVs.

Finally, this study represents a unique approach of combining RNA-seq and proteomics of lung-derived EVs in COPD. I will not only disentangle which molecular EV-cargo is associated with COPD progression, but also functionally and mechanistically validate the effect of EV-uptake in vitro.

  • Bedrag:
  • Looptijd:
    2 jaar,
  • Soort subsidie:
    Jonge Onderzoeker
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    4.2.19.040JO