Geactiveerde A20-deficiente CD103 dendritische cellen induceren

  • Naam promovendus: Mevrouw H. Vroman
  • Instituut Universiteit: Stichting IFMSA-Rotterdam

Geactiveerde A20-deficiente CD103 dendritische cellen induceren ontstekingsremmende T-cellen in de longen na allergeen blootstelling

Astma is een chronische longaandoening, gekarakteriseerd door luchtwegontsteking, luchtwegvernauwing, toegenomen slijmproductie, benauwdheid en kortademigheid. Een speciale groep van witte bloedcellen, dendritische cellen (DC's) spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van astma. DC's kunnen allergenen, zoals huisstofmijt, opnemen en op hun celoppervlak presenteren aan T-cellen, die hierdoor worden geactiveerd. Eenmaal geactiveerd, kunnen T-cellen diverse stoffen maken, zgn. ontstekingsmediatoren, die leiden tot het ontstekingsproces. Naast DC's die ontsteking stimulerende T-cellen stimuleren, is er ook speciale groep DC's beschreven die juist ontstekingsremmende regulatoire T-cellen activeert. Deze worden ook wel CD103+DC's genoemd.
Zeer recentelijk is aangetoond dat het A20 regulator eiwit in longepitheel een beschermende factor heeft in ontwikkeling van allergische astma. Hiernaast heeft ons eigen laboratorium aanwijzingen gevonden die erop duiden dat het A20 eiwit in DC's bepalend is voor de activatie van deze verschillende soorten T-cellen.
Wanneer muizen worden blootgesteld aan huisstofmijt ontwikkelen ze luchtwegontsteking, welke veel overeenkomsten vertoont met allergisch astma bij de mens. Echter, wanneer in een muis het A20 eiwit ontbreekt in deze speciale CD103+DC's ontstaat er na blootstelling aan huisstofmijt een mildere astmatische luchtwegontsteking. Dit komt doordat er meer ontstekingsremmende T-cellen worden geactiveerd.
Onze hypothese is dat het A20 eiwit in CD103+DC's bepalend is voor het remmen van de astmatische luchtwegontsteking, via de activatie van ontstekingsremmende T­ cellen. Om dit te onderzoeken maken we gebruik van muizen waarin alleen CD103+DC's het A20 eiwit missen. Deze muis is ontwikkeld in ons lab en speelt een sleutelrol in dit projectvoorstel.
In deze studie willen we onderzoeken welke moleculen van belang zijn voor de activatie van ontstekingsremmende T-cellen in C0103+0C's die het A20 eiwit missen. Hierbij willen we onder andere gebruik maken van innovatieve videotechnieken om de interactie tussen levende cellen te bestuderen. Meer kennis hierover zou kunnen leiden tot verbetering van huidige therapieën of bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën.

Abstract

Asthma is a chronic Th2-driven immune disorder of the lungs. Recently, it became clear that farm dust and endotoxin proteet against allergie asthma through A20 induction in lung epithelial cells. A specific subset of dendritic cells (DCs) is located in close proximity of the lung epithelium, CD103+ocs. CD103+ocs are specialized in cross-presentation of antigens to cos+ T cells, thus crucial to fight respiratory viral infections. In allergie asthma, CD103+ocs are associated with the induction of Thelper (Th) 2 cells and regulatory T cells (Tregs). ·
A20 is also implicated in the regulation of DC activation. Stimulation with various stimuli, such as allergens, will lead to pro-inflammatory NF-KB activation. A20 is known to terminate NF-KB activation.
We have generated and characterized mice in which A20 is absent in CD103+ocs
using cre-LoxP technology. Mice with A20-deficient CD103+ocs were surprisingly protected against house dust mite (HDM)-driven Th2 immunity and displayed increased Treg, and IL-10+ cos+ T cell numbers.

Hypothesis
A20-deficient CD103+ocs provake pulmonary toleranee by promoting Treg and IL-10 + cos+ T cell polarization and activation.

Aims
Elucidate how anti-inflammatory CD4+ and cos+ T cells are induced by A20-deficient CD103+ DCs.

Methodology
Bone marrow (BM)-cultured A20-sufficient/deficient C0103+ocs will be co-cultured with C04+ and cos+ T cells, to investigate OC-T cell interactions, using confocal microscopy. Proliferation/differentiation/activation of C04+;cos+ T cells by A20-deficient C0103+ocs will be studied first in vitro, and confirmed in vivo. Molecules and/or enzymes implicated in the induction of Tregs and/or IL-10+ cos+ T cells will be investigated using blocking antibod ies both in vitro and in vivo.

Perspectives
Understanding how activation of C0103+ocs increases pulmonary toleranee and thereby suppresses the exaggerated Th2-mediated immune response in asthma, will provide more mechanistic insights in anti-inflammatory pathways and could provide an innovative strategy to develop new, or imprave current medication for asthma patients.

  • Bedrag:
    -50.000,00
  • Looptijd:
    9 maanden
  • Soort subsidie:
    Fellowship
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    9.2.15.065FE