Gerichte behandeling van virus-geïduceerde astma exacerbaties

  • Naam promovendus: Dr K. van der Sluijs
  • Instituut Universiteit: AMC

Virus-geïnduceerde exacerbaties en de overdreven ontstekingsreactie die daarmee gepaard gaat behoren tot de belangrijkste complicaties bij astma patiënten, maar de onderliggende mechanismen die tot deze exacerbaties leiden zijn nauwelijks bekend. Het doel van dit project is te bepalen of anti-IL-5 (mepolizumab) behandeling effectief is tegen virus-geïnduceerde exacerbaties bij allergische astma patiënten door middel van een dubbel-blind gerandomiseerde klinische studie. Daarnaast zullen wij de rol van IL-5 bij de specifieke afweer tegen virale infecties nader bestuderen.

Achtergrond
Virus-geïnduceerde exacerbaties en de overdreven ontstekingsreactie die daarmee gepaard gaat behoren tot de belangrijkste complicaties bij astma patiënten, maar de onderliggende mechanismen die tot deze exacerbaties leiden zijn nauwelijks bekend. Recentelijk is gevonden dat neutralisatie van interleukine-5 ervoor zorgt dat ernstig astma patiënten met eosinofiele ontsteking langer vrij van exacerbaties blijven, terwijl de astma klachten nauwelijks beïnvloed worden. Aangezien virale infecties bij astma patiënten geassocieerd worden met een verminderde Th1 cytokine productie en een verhoogde Th2 cytokine productie in vergelijking met gezonde vrijwilligers, veronderstellen wij dat het Th2 cytokine interleukine-5 ervoor zorgt dat de specifieke afweer tegen virussen geremd wordt. Het doel van dit project is te bepalen of anti-IL-5 (mepolizumab) behandeling effectief is tegen virus-geïnduceerde exacerbaties bij allergische astma patiënten door middel van een dubbel-blind gerandomiseerde klinische studie. Daarnaast zullen wij de rol van IL-5 bij de specifieke afweer tegen virale infecties nader bestuderen.

Onderzoeksvragen
Wat is het effect van IL-5 neutralisatie op:
1. de ontstekingsreactie tijdens virale luchtweg infecties bij allergische astma patiënten?
2. astma symptomen tijdens virus-geïnduceerde astma exacerbaties?
3. de cellulaire immuunrespons tegen virale infecties bij allergische astma patiënten?
4. de virus-specifieke T cel respons in vivo?

Opzet
Patientgebonden onderzoek. Om te bepalen of mepolizumab een direct effect op virus-geïnduceerde astma exacerbaties heeft, zullen wij een dubbel-blinde gerandomiseerde klinische studie uitvoeren, waarbij licht tot matig ernstige, allergische astma patiënten (GINA richtlijnen) na 2, 6 en 10 weken zullen worden behandeld met mepolizumab of placebo. Na 12 weken zullen beide groepen (24 per groep) blootgesteld worden aan een lage dosis rhinovirus type 16, zoals dat reeds gedaan wordt in lopend onderzoek naar virus-geïnduceerde astma exacerbaties (M08/056, NTR no. 1677). De vrijwilligers zullen voorafgaand en op dag 6 na infectie een bronchoscopie ondergaan. Longfunctie parameters zullen als primaire uitkomst gemeten worden in deze studie. Daarnaast worden ook symptoom scores, virale aanwezigheid, antilichaam titers, immunohistochemie en productie van ontstekingsmediatoren als eindpunten meegenomen in de studie. Ontstekingscellen in bloed en lavage vloeistof zullen fenotypisch gekarakteriseerd worden en tevens gebruikt worden om de antivirale immuunreactie te karakteriseren door middel van restimulatie met het virus, waarbij cel-specifieke productie van IFN-?, IL-4 and IL-5 en celdeling de belangrijkste eindpunten zijn.
Proefdiermodel. Om het effect van IL-5 op virus-specifieke T cel responsen verder te onderbouwen zullen muizen die verhoogd IL-5 aanmaken en controle muizen geïnfecteerd worden met influenza virus. Op dag 9 na de infectie zal gekeken worden naar de virus-specifieke T cel respons. Daarnaast zal gekeken worden of neutralisatie van IL-5 een positief effect heeft op de virus-specifieke immuunreactie en het beloop van de infectie die daarmee gepaard gaat.

Relevantie
In dit translationele project zal onderzocht worden in hoeverre neutralisatie van IL-5 door middel van mepolizumab een effect heeft op virus-geïnduceerde astma exacerbaties en welke mechanismen daarbij van belang zijn. De uitkomsten van dit onderzoek kunnen gerichte behandeling van astma exacerbaties mogelijk maken.

Abstract

Rationale
Virus-induced exacerbations represent the major clinical manifestation of asthma, but the underlying mechanisms are poorly understood. It has recently been shown that neutralization of interleukin-5 reduces the exacerbation rate in severe asthmatics with eosinophilic inflammation, whereas anti-IL-5 treatment does not affect asthma symptoms in stable asthmatics. Since virus-induced asthma exacerbations are associated with reduced Th1- and enhanced Th2 cytokine production, we hypothesize that the Th2 cytokine interleukin-5 critically impairs the host response to viral airway infections in allergic asthma patients leading to an exaggerated inflammatory response. With this project we aim to determine the efficacy of anti-IL-5 treatment (mepolizumab) on virus-induced exacerbations in allergic asthma patients in a double-blind placebo controlled study. In addition, we aim to clarify the role of IL-5 during viral airway infection by analysis of the specific cellular immune responses against viruses.

Research questions
Does IL-5 neutralization:
1. reduce the inflammatory response to viral airway infections in allergic asthma patients?
2. prevent or reduce asthma symptoms during virus-induced asthma exacerbations?
3. affect the cellular immune response to viral airway infections in allergic asthma patients?
4. reduce virus-specific T cell responses in vivo

Design and methods
Clinical study. To investigate whether mepolizumab has a direct impact on virus-induced asthma exacerbations, we will perform a double-blind placebo-controlled trial. Steroid-naïve allergic asthmatics (mild to moderate allergic asthmatics according to the GINA guidelines) are treated with either mepolizumab or placebo at 2, 6 and 10 weeks and subsequently inoculated with low dose rhinovirus type (RV16) (n = 24 per group) at week 12 according to our current protocol (M08/056, NTR no. 1677). Volunteers will undergo a bronchoscopy prior to viral infection, followed by a second bronchoscopy at the peak of the infection (day 6). Lung function parameters will serve as primary clinical outcome for these studies. In addition, we will also include symptom scores, viral parameters (viral load and antibody titers), immunohistochemistry in endobronchial biopsies, phenotypical analysis of BALF cells and PBMC and inflammatory mediator production, including markers of eosinophilic inflammation (ECP). To elucidate the cellular events that occur during viral airway infection in anti-IL-5- and placebo-treated allergic asthma patients, we will restimulate PBMC and BALF cells to determine cell-specific production of IFN-?, IL-4 and IL-5 and T cell proliferation.
Animal model. To substantiate the underlying mechanism, we will evaluate the impact of IL-5 on virus-specific T cell responses in a mouse-model for influenza virus infection as validated in our laboratory. IL-5 transgenic mice, which develop an asthma-like phenotype, will be infected intranasally and sacrificed at the peak of the virus-specific T cell response (day 9). IL-5 transgenic mice will be treated with IL-5 antibodies or vehicle only to determine the impact of IL-5 neutralization of virus-specific T cell responses.

Relevance
This translational research project will indicate whether and how IL-5 neutralization prevents virus-induced exacerbations in allergic asthma patients. The results of this project can facilitate the development of targeted treatment strategies in asthma exacerbations.

  • Bedrag:
    -149.354,00
  • Looptijd:
    2 jaar, 5 maanden en 29 dagen
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    prof Dr P.J. Sterk
    Dr R. Lutter
  • Projectnummer:
    3.2.10.069