Het recht van de zwakste: de herkomst van circulerende ontstekingsfactoren in COPD

  • Naam promovendus: Dr R.C.J. Langen
  • Instituut Universiteit: AAV-MUMC+

In dit project onderzoeken we in welke mate spiermassaverlies optreedt tijdens acute opflakkeringen van COPD, en of de spiermassa zich herstelt in de stabiele fase van de ziekte. Daarnaast testen we, middels een translationele onderzoeksaanpak, de gangbare hypothese dat circulerende ontstekingsstoffen in het bloed aanzetten tot spiermassaverlies bij COPD en dat dit proces verhinderd kan worden door cel- of weefselspecifieke remming van deze ontstekingsstoffen.

Er is toenemende evidentie dat COPD niet alleen de longen aantast maar ook andere orgaansystemen resulterend in ondermeer verlies van skeletspiermassa en botdichtheid. Spiermassaverlies draagt, onafhankelijk van de ernst van de longfunctie, in belangrijke mate bij tot de ziektelast voor zowel patient als maatschappij, respectievelijk vanwege effecten op de fysieke capaciteit, alsmede de frequentie en het beloop van acute ziekenhuisopnames. Naast een graduele afname in spiermassa door onder meer inactiviteit en bij sommige patiënten een negatieve energiebalans, zijn er toenemende aanwijzingen in de literatuur dat spiermassaverlies tevens gerelateerd is aan de frequentie en ernst van acute ziekteopflakkeringen,. Algemeen wordt verondersteld dat een systemische ontstekingsreaktie voortvloeiend uit een verhoogde ontstekingsactiviteit in de longen deze vicieuze cirkel initieert. Deze aanname is echter tot op heden nog niet wetenschappelijk onderbouwd vanwege beperkingen van klinische observationele en interventie-studies, en het ontbreken van de juiste moleculair-biologische (dier)experimentele onderzoeksstrategie. In dit project onderzoeken we in welke mate spiermassaverlies optreedt tijdens acute opflakkeringen van COPD, en of de spiermassa zich herstelt in de stabiele fase van de ziekte. Daarnaast testen we, middels een translationele onderzoeksaanpak, de gangbare hypothese dat circulerende ontstekingsstoffen in het bloed aanzetten tot spiermassaverlies bij COPD en dat dit proces verhinderd kan worden door cel- of weefselspecifieke remming van deze ontstekingsstoffen.

Er zal gebruik gemaakt worden van bestaande experimentele muizenmodellen, waarin systemische inflammatie en spiermassaverlies bij COPD worden nagebootst. Door het inzetten van genetisch gemodificeerde muizen kan de cel- en weefselspecifieke bijdrage van longen, leukocyten, vetweefsel, lever en skeletspier aan de circulerende ontstekingstoffen en spiermassaverlies worden bepaald. Daarnaast zal de ontstekingsactiviteit en capaciteit om spiermassaverlies te induceren in gekweekte spiercellen worden bepaald in bloed van COPD patiënten tijdens en in de herstelfase na opflakkering van de ziekte, alsook in de stabiele fase.

Dit onderzoek kan een belangrijke bijdrage leveren aan de specificiteit en effectiviteit van therapeutische interventies ter vermindering van systemische inflammatie, en kan daarmee via het voorkomen van spiermassaverlies de ziekteprogressie afremmen.

Abstract

It is well established that COPD is a complex chronic disorder characterized not only by pulmonary pathology, but also by extra-pulmonary organ and tissue dysfunction, including skeletal muscle weakness and osteoporosis. Independent of disease severity based on GOLD staging, skeletal muscle weakness significantly increases disease burden by decreasing physical functioning and health status and by elevating health care costs. Muscle wasting commonly occurs in patients with moderate to severe COPD and is a major cause of skeletal muscle weakness. However, the course of muscle atrophy in COPD and its exact cellular and molecular mechanisms are still unclear. Therefore, in our first hypothesis we will test whether skeletal muscle atrophy in COPD is the consequence of active loss of muscle mass during disease exacerbations and impaired muscle re-growth during stable disease.

Although extra-pulmonary organ and tissue dysfunction in COPD may have multi-factorial causes, several lines of evidence, including preliminary data included in this grant application, suggest that systemic inflammation triggers the muscle wasting process. Conclusive proof is however still lacking, in part due to lack (or inability) of appropriate clinical studies specifically designed to investigate the relationship between systemic inflammation and muscle wasting.
In addition, little information is available regarding the site of origin of systemic inflammation in patients with COPD, during stable disease or acute exacerbations. Elevated levels of circulating inflammatory cytokines have been postulated as a “spill-over” from pulmonary inflammation, but in clinically stable patients with COPD no direct evidence exists to support this idea so far. These inconsistencies could be explained by contribution of extra-pulmonary tissues, including liver, adipose tissue, skeletal muscle and circulating leukocytes to systemic inflammation. Therefore, in our second hypothesis we will investigate whether the muscle atrophy process in COPD is triggered by circulating mediators, and can be prevented by cell-type or tissue-specific inhibition of cytokine production.

The hypotheses will be tested in the following 3 specific aims:

1. Determine the origin of circulating mediators and their contribution to acute skeletal muscle atrophy or impaired muscle regeneration, in murine models of COPD exacerbation or stable disease, respectively.

2. Define the interaction between lung and specific cell types or peripheral tissues in systemic inflammation, and assess whether skeletal muscle atrophy can be prevented by cell-type or tissue-specific inhibition of cytokine production in murine models of COPD exacerbation or stable disease.

3. Investigate whether mediators that induce muscle atrophy signalling and impair muscle regeneration are present in the circulation of patients with COPD during exacerbation or stable disease, respectively, and determine their identity.

The combination of experimental and translational research approaches proposed here will allow confirmation of associations and causal relationships derived from the experimental models in patient material. This will facilitate application of the insight gained in this project towards development of intervention strategies to prevent or reverse muscle atrophy in COPD, potentially by targeted anti-inflammatory modulation, in order to slow down disease progression.

  • Bedrag:
    -250.000,00
  • Looptijd:
    4 jaar, 6 maanden
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    Dr H.R. Gosker
    prof Dr A.M.W.J. Schols
  • Projectnummer:
    3.2.11.036