Heterogeneity in Asthma

  • Naam promovendus: Mevrouw H. Vroman
  • Instituut Universiteit: Heleen Vroman
  • Datum van promotie: 02-05-2017
  • Afgesloten

In dit proefschrift is onderzoek gedaan naar de diversiteit binnen astmatische ontstekingsreacties. Zo is onder andere beschreven dat activatie van bepaalde cellen van ons immuumsysteem, namelijk de dendritische cellen, belangrijk is voor de diverse ontstekingsreactie die gezien wordt bij astmapatienten met verschillende ernst van de ziekte. De bevindingen beschreven in dit proefschrift verbeteren het begrip over de heterogeniteit die in de ontstekingsreacties bij mensen worden waargenomen. Beter begrip over de factoren die deze heterogeniteit induceren zouden in de toekomst kunnen leiden tot nieuwe of verbeterde behnadelingsstrategien.

In dit proefschrift hebben we onderzocht welke factoren bijdragen aan de heterogeniteit die gezien wordt in de ontstekingsreactie tussen verschillende astmapatiënten. Zo presenteren de meeste astmapatiënten met een eosinofiele ontstekingsreactie, maar zijn er ook astmapatiënten waarbij de ontstekingsreactie bestaat uit neutrofielen. Deze patiënten met een neutrofiele ontstekingsreactie hebben vaak ook een ernstige en slecht behandelbare vorm van astma. Eosinofielen en neutrofielen worden door verschillende soorten T-cellen aangestuurd. Zo worden eosinofielen geïnduceerd door T helper (Th) 2 cellen, terwijl Th17 cellen zorgen voor een neutrofiele ontstekingsreactie. De ontwikkeling van beide Th celtypes (Th2 en Th17) wordt aangestuurd door dendritische cellen. In dit proefschrift hebben we laten zien dat wanneer alle dendritische cellen geactiveerd worden door het eiwit A20 te verwijderen, muizen na blootstelling aan huisstofmijt niet langer een eosinofiele ontstekingsreactie die geassocieerd is met Th2 cellen ontwikkelen, maar een neutrofiele ontstekingsreactie en een verhoging van Th17 cellen laten zien. Het ontwikkelen van deze neutrofiele ontstekingsreactie wordt veroorzaakt doordat met name de type 2 dendritische cellen (cDC2’s) en de dendritische cellen die ontwikkelen uit monocyten (moDCs) door hun verhoogde activatiestatus factoren uitscheiden die de ontwikkeling van Th17 cellen stimuleren. Daarnaast hebben we gevonden dat wanneer het A20 eiwit alleen verwijderd wordt in type 1 dendritische cellen (cDC1’s), en dus intact blijft in andere types dendritische cellen, deze muizen na blootstelling aan huisstofmijt geen enkele ontstekingsreactie meer ontwikkelen en hier dus resistent tegen worden. Naast alle muismodellen hebben we ook gekeken naar verschillen in immuun cellen in het perifeer bloed van astmapatiënten die ofwel een goed gecontroleerde, matig gecontroleerde of slecht gecontroleerde ziekte hebben terwijl ze behandeld werden met inhalatiecorticosteroïden. In deze patiënten hebben we gevonden dat de hoeveelheid geactiveerde monocyten, welke in een later stadium verder kunnen ontwikkelen tot dendritische cellen geassocieerd is met de hoogte van de ‘Asthma Control Questionnaire’, en dus de mate van controle van de ziekte onder behandeling van inhalatiecorticosteroiden. Dit proefschrift laat zien dat astma een heterogene longziekte is, waarin zowel Th2 als Th17 cellen kunnen zorgen voor astmatische symptomen. Verder hebben in dit proefschrift laten zien dat de activatiestatus van cDC2’s en moDCs een belangrijke bijdrage levert of er Th2 of Th17 cellen ontwikkelen, terwijl activatie van cDC1’s de ontwikkeling van Th2 cellen onderdrukt. Verder onderzoek moet uitwijzen of de activatiestatus van DC’s en de cytokines die DC’s produceren bijdrage aan de diversiteit tussen astmapatiënten, de ernst van de ziekte, of zelfs Th2 gedreven astma kunnen onderdrukken. Daarnaast moet onderzocht worden of deze factoren zouden kunnen dienen als nieuwe therapie voor astmapatiënten die onder behandeling van inhalatiecorticosteroïden klachten blijven houden.

Voortgekomen uit onderzoek 8.1.17.180