Innate lymfoide cellen: identificatie van hun rol in asthma en exacerbaties na luchtweginfecties

  • Naam promovendus: prof R.W. Hendriks
  • Instituut Universiteit: Stichting IFMSA-Rotterdam

In dit project willen we de rol van ILCs in het ontstaan en verloop van astma vaststellen. Daarom willen we onderzoeken: (1) Hoe ILC2 samenwerken met Th2 cellen in een allergisch astma model in de muis. (2) Hoe een eerder infectie met griepvirus de activititeit van Th2 cellen beïnvloed en daarmee huisstofmijt-geïnduceerd astma. (3) Hoe ILC2 betrokken zijn bij Mycoplasma infectie in de long en welke effecten zij hebben op daaropvolgend huisstofmijt- geïnduceerd astma.

Astma is een chronische luchtwegaandoening, gekenmerkt door ontsteking en vernauwing van de luchtwegen, vergrote slijmproductie, benauwdheid, hoesten en kortademigheid. Een aanval kan optreden door contact met stoffen waarvoor de patiënt allergisch is, bijv. huisstofmijt, bij een verkoudheid of na inspanning. Hierbij spelen verschillende ontstekingsbevorderende factoren, zgn. cytokines of interleukines (IL), een belangrijke rol: de cytokines IL-4, IL-5 en IL-13 zijn direct verantwoordelijk voor veel astmasymptomen, zoals verhoogde slijmproductie, benauwdheid en aantrekking van ontstekingscellen. Tot voor kort werd verondersteld dat bij astma een bepaald celtype, de T helper-2 (Th2) cel vooral verantwoordelijk was voor IL-4, IL-5 en IL-13 productie. Echter, een belangrijke observatie die hiermee niet kan worden verklaard is dat astmaverschijnselen kunnen worden veroorzaakt of verergerd door luchtweginfecties, waarbij Th2 cellen nauwelijks betrokken zijn. Dit geldt bijv. voor infecties met rhinovirus, RSV (respiratory syncytial virus), griepvirus en de Mycoplasma bacterie.
Belangrijk voor dit project is de recente ontdekking van een nieuw type afweercel, de zgn. “innate lymphoid cell type 2” of ILC2. ILC2s zijn verwant aan bovengenoemde Th2 cellen en kunnen ook grote hoeveelheden IL-5 en IL-13 maken. Maar, in tegenstelling tot Th2 cellen, dragen ze geen receptoren waarmee specifiek bepaalde pathogenen kunnen worden herkend. In plaats daarvan worden ILC2s sterk geactiveerd door de cytokines IL-25 of IL-33, die na prikkeling uitgescheiden kunnen worden door epitheelcellen, die de luchtwegen bekleden. Vorig jaar werd in de muis aangetoond dat ILC2s sterk zijn toegenomen na een infectie met het griepvirus. Ook werden ILC2s aangetroffen in neuspoliepen van patiënten met chronische neusholte ontsteking.
We hebben recent in ons laboratorium aangetoond dat ILC2s ook geactiveerd worden in allergisch astma in de muis. Toediening van IL-25 of IL-33 via de neus leidde tot een enorme toename tot miljoenen ILC2s per long. Ook vonden we dat ILC2s een onverwacht grote bijdrage leveren aan de cytokineproductie in een model voor huisstofmijt-geïnduceerd allergisch astma: het aantal IL-5/IL-13-producerende ILC2s bleek zelfs ongeveer even groot als het aantal IL-5/IL-13-producerende Th2 cellen. Daarnaast vonden we dat 18 dagen na een griepinfectie in de muis nog ILC2s verhoogd aanwezig waren in de longen.
In dit project willen we onderzoeken of ILC2 cellen de langgezochte schakel zijn tussen luchtweginfectie en astma exacerbatie (toename van ziektesymptomen). In een huisstofmijt-geïnduceerd astma muizenmodel willen we onderzoeken (1) hoe ILC2s samenwerken met Th2 cellen en (2) hoe een eerdere infectie met griepvirus de activiteit van Th2 cellen en astmaverschijnselen beïnvloedt. We willen (3) ook onderzoeken of ILC2s zijn betrokken bij Mycoplasma infectie in de muis en welke effecten zij hebben op daaropvolgend huisstofmijt-geïnduceerd astma. (4) Tenslotte willen we bepalen of ILC2s verhoogd aanwezig zijn in longbiopten of in het bloed van astmapatiënten.
Wanneer ILC2s inderdaad de schakel blijken te zijn tussen luchtweginfecties en astma, wordt het nog belangrijker meer aandacht te geven aan adequate infectiebestrijding. De genoomwijde analyse van ILC2s kan nieuwe therapeutische targets of biomarkers opleveren. De muizenmodellen kunnen in de toekomst worden gebruikt om astma behandelingsmethoden te ontwikkelen, gebaseerd op remming van ILC2 activiteit.

Abstract

Asthma is a chronic lung disease characterized by reversible airway obstruction, hyperresponsiveness and pulmonary inflammation. Classically, asthma is thought to arise from a T helper 2 (Th2) immune response to allergens, such as house-dust mite (HDM). Th2 cells produce vast amounts of cytokines that induce IgE (interleukin-4; IL-4), recruit eosinophils and mast cells (IL-5 and IL-9) and cause smooth muscle hyperreactivity and goblet cell hyperplasia (IL-13). An important aspect of asthma that has never been adequately addressed by the Th2 paradigm is the observation that respiratory pathogens, which can engender robust innate and/or Th1 responses, can initiate and promulgate pulmonary inflammation and airway obstruction in asthma. Rhinovirus, RSV and influenza virus and Mycoplasma pneumoniae bacteria are common causes of asthma exacerbations. Interestingly, a novel non-T/non-B lymphoid cell population, named natural helper cells or type 2 innate lymphocyes (ILC2s), producing high amounts of IL-5 and IL-13 was recently discovered. Unlike Th2 cells, ILC2s are not antigen-restricted. ILC2s are activated by epithelial cell-derived cytokines IL-25 and IL-33 and were recently shown to accumulate in the lung after influenza infection in mice, thereby inducing hyperreactivity and promoting tissue repair, dependent on the epidermal growth factor-family member amphiregulin.In human, ILC2s were reported to be enriched in nasal polyps of chronic rhinosinusitis patients.
This project is based on our recent finding that ILC2s are involved in allergic airway inflammation in mice. Intranasal administration of IL-25 or IL-33 induced an asthma phenotype and the accumulation in the lungs of ILC2s producing large amounts of IL-5 and IL-13. Importantly, in HDM or ovalbumin-induced asthma the contribution of ILC2s to the total population of IL-5+ or IL-13+ cells in the lung was in the same range as for classical Th2 cells. We also found increased ILC2s in bronchoalveolar lavage at day 18 after infection with H3N2 influenza virus in mice. Using Affimetrix gene chip expression profiling of total lungs during influenza infection, we observed induction of IL-13, IL-33R and amphiregulin. Interestingly, amphiregulin has the capacity to upregulate mucin expression and in increased in sputum of chidren with asthma. IL-5 and amphiregulin have also been implicated in M. pneumoniae infection.
We conclude that these findings provide a solid basis to test the hypothesis that ILC2 play an essential role in asthma pathogenesis and may comprise the long sought for link between respiratory tract infection and asthma exacerbation. In this project, we will investigate in a HDM-induced allergic airway inflammation model in mice (1) how ILC2s collaborate with Th2 cells, using cell transfer approaches and (2) how an earlier influenza virus infection affects ILC2 activity and asthma symptoms. In these experiments we will determine the effects of treatment with antibodies to the IL-25 and IL-33 receptors and determine genome-wide expression profiles of ILC2s. We will also (3) explore the involvement of ILC2 cells in M. pneumoniae infection in mice and, finally, (4) investigate whether ILC2 are increased in bronchial mucosal biopsies or peripheral blood of asthma patients.
Collectively, these experiments address the involvement of ILC2s in asthma and exacerbations and may result in the identification of new therapeutic targets or biomarkers.

  • Bedrag:
    -250.000,00
  • Looptijd:
    4 jaar,
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    3.2.12.067