A-kinase anchoring proteins als nieuwe targets in de ontwikkeling en progressie van luchtwegvernauwing

  • Naam promovendus: prof M. Schmidt
  • Instituut Universiteit: Rijks Universiteit Groningen

Onderzoek naar de rol van AKAP eiwitten (A-kinase anchoring proteins) in ontstekingsreacties en luchtwegvernauwing bij COPD

Chronisch obstructief longlijden (COPD) is een chronische ontstekingsziekte van de longen die voornamelijk door roken en luchtvervuiling wordt veroorzaakt. Volgens verwachtingen van de WHO zal COPD in 2030 als ziekte op rang vijf en als doodsoorzaak zelfs op rang drie staan. COPD wordt gekenmerkt door een toenemende benauwdheid die het gevolg is van een abnormale ontstekingsreactie op o.a. tabaksrook. Er bestaan op het ogenblik geen geneesmiddelen voor de preventie of genezing van COPD.

Wij hebben de rol van AKAP eiwitten (A-kinase anchoring proteins) in ontstekingsreacties en luchtwegvernauwing bij COPD onderzocht. Luchtweggladde spiercellen hebben verschillende AKAPs; partieel is hun expressie gevoelig voor tabaksrook. Hieronder AKAP5 en AKAP12, die de werking van bèta-agonisten beïnvloeden. Longen van COPD patiënten hebben ook minder AKAP5 en AKAP12 expressie. Muizen zonder AKAP tonen een verhoogde tabaksrook-geïnduceerde vrijmaking van ontstekingsstoffen aan. Muizen zonder AKAP5 reageren ook veel sterker op tabaksrook met meer ontstekingscellen in de long; muizen zonder AKAP12 hebben zelfs zonder tabaksrook een verhoogde ontsteking in de long. Bovendien zijn spieren in het longweefsel van muizen zonder AKAP12 minder gevoelig voor bèta-agonist-geïnduceerde verslapping. Het AKAP12 gen heeft een aantal varianten die de werking van bèta-agonisten in patiënten beïnvloeden.

Samengevat tonen onze studies aan dat een verminderde expressie van AKAP5 en AKAP12 in COPD patiënten mogelijk een belangrijke bijdrage kan leveren aan luchtwegontstekingen en een verminderde werking van bèta-agonisten in COPD patiënten. Hierdoor kan symptoombestrijding minder effectief worden. Daarom denken wij dat het herstellen van AKAP compartimenten een nieuw doel voor medicijnen in COPD.

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a chronic lung disease mainly caused by cigarette smoking and environmental pollution, and based on WHO estimates expected to be the third cause of death and the fifth cause of disability worldwide by 2030. COPD is characterized by chronic progressive airflow obstruction caused by an abnormal inflammatory response to cigarette smoking. Currently, no preventive or curative pharmacological treatment for COPD exists.

We aimed to unravel the role of A-kinase anchoring proteins (AKAPs) in the lung with focus on the bronchodilatory action of ß2-agonists and inflammation. AKAPs regulate cAMP compartmentalization by binding to PKA and other proteins. Airway smooth muscle cells express several AKAPs, including AKAP5 and AKAP12 known to bind the ß2-adrenoceptor. AKAP5 and AKAP12 expression was reduced by cigarette smoke (CS), and both were lower expressed by COPD patients. Inhibition of PKA-AKAP interactions with the dominant interfering peptide st-Ht31 increased CS extract-induced interleukin-8 release from airway smooth muscle cells. AKAP5 knockout mice showed an exaggerated CS-induced release of the neutrophil attractant KC and neutrophilia. Under basal conditions, AKAP12 knockout mice exhibited higher counts of neutrophils, macrophages and lymphocytes. AKAP12 knockout mice showed a reduced ß2-agonist-induced tracheal smooth muscle relaxation. AKAP12 gene carries single nucleotide polymorphisms that associate with ß2-agonist- induced improvement of lung function. The lower expression of AKAP5 and AKAP12 in COPD patients may contribute to pulmonary inflammation, particularly neutrophilia. Furthermore, this may limit ß2-agonist-induced bronchodilation. Therefore, restoring AKAP5 and/or AKAP12 complexes most likely enhances pharmacological approaches and decrease COPD progression.

  • Bedrag:
    249.389,00
  • Looptijd:
    4 jaar,
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    Dr I.H. Heijink
    Dr H. Maarsingh
  • Projectnummer:
    3.2.11.015