Microengineered 3D analogues of alveolar tissue for lung regeneration

  • Naam promovendus: De heer A.A. Poot
  • Instituut Universiteit: Universiteit Twente

Het doel van dit onderzoek is een stukje levend longweefsel te maken op een plastic plaatje, een long-op-een-chip, waarmee nieuwe methoden voor het herstel van longweefsel kunnen worden getest. In dit project zal na de ontwikkeling en validatie van de long-op-een-chip, worden onderzocht of na het aanbrengen van een beschadiging in de cellagen in dit systeem, groeifactoren het herstel kunnen bevorderen. Daarnaast zal worden onderzocht of stapeling van een aantal chips mogelijk is als eerste stap naar de ontwikkeling van een kunstmatige long met lichaamseigen cellen.

Voor het ontwikkelen van nieuwe methoden voor het behandelen en regenereren van ziek longweefsel, zijn realistische ziekte-modellen voor laboratoriumonderzoek nodig. Een innovatieve ontwikkeling voor het doen van biomedisch onderzoek is het gebruik van een laboratorium-op-een-chip. Dit is een klein apparaatje van hooguit een paar vierkante centimeter, waarbinnen het gehele onderzoek op micro-schaal plaatsvindt. Een van de voordelen is dat hiervoor erg weinig patiënten-materiaal en reagentia nodig zijn. Door cellen uit een bepaald weefsel te kweken in zo’n chip, zijn recent organen-op-een-chip geconstrueerd. Deze organen-op-een-chip bevatten een stukje levend weefsel van een bepaald orgaan zoals bijvoorbeeld de long, waarmee onderzoek kan worden gedaan naar de effectiviteit van nieuwe medicijnen en de regeneratie van beschadigd weefsel, maar die ook de basis kunnen vormen voor de ontwikkeling van bioimplantaten d.m.v. cel- en weefseltechnologie (tissue engineering).
Er zijn recent een klein aantal publicaties verschenen over de ontwikkeling van een long-op-een-chip. Deze longen-op-een-chip zijn echter niet realistisch, omdat de cellen die ze bevatten zich niet bevinden in de drie-dimensionale structuur zoals die voorkomt in natuurlijk longweefsel. De longcellen in deze chips bevinden zich op vlakke twee-dimensionale membranen. Wij stellen voor een long-op-een-chip te ontwikkelen, waarin de longcellen worden gekweekt op gebogen drie-dimensionale membranen waarmee de longblaasjes op een realistische manier worden nagebootst. Door drukverschillen kunnen de kunstmatige longblaasjes uitzetten en middels vloeistofstroming kan de bloedsomloop worden gesimuleerd. Dit resulteert in een meer natuurlijke nabootsing van de long, waardoor nieuwe behandelingsmethoden voor longziekten veel beter en sneller kunnen worden ontwikkeld. Bovendien kan door het kweken van patiënt-eigen cellen in de chip, een bepaalde behandelingsmethode beter worden afgestemd op de patiënt of zelfs geheel voor die patiënt worden ontwikkeld. Een ander belangrijk voordeel van deze nieuwe long-op-een-chip is dat het aantal benodigde proefdieren voor onderzoek sterk zal afnemen.
In dit project zal na de ontwikkeling en validatie van de long-op-een-chip, worden onderzocht of na het aanbrengen van een beschadiging in de cellagen in dit systeem, groeifactoren het herstel kunnen bevorderen. Daarnaast zal worden onderzocht of stapeling van een aantal chips mogelijk is als eerste stap naar de ontwikkeling van een kunstmatige long met lichaamseigen cellen.

Abstract

Chronic lung diseases are often characterized by extensive damage to the lung tissue, which has a limited capacity for self-repair. Therefore, lung transplantation is the only current option for end-stage patients with e.g. chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibrosis (CF) or interstitial lung disease (ILD). Because of the limited availability of donor lungs and the suboptimal success of lung transplantation, alternative strategies are needed. Recently, the first clinically successful trachea replacement using a regenerative medicine approach was reported. However, repair or replacement of alveolar tissue is currently not feasible. Therefore, the aim of our proposal is to prepare microengineered 3D alveolar tissue using organ-on-a-chip technology, to develop new treatment strategies for lung diseases and to replace damaged lung tissue. In contrast to currently used 2D lung models, lung cells in our model will be cultured on curved membranes, allowing exposure to air and fluid flow as well as mechanical forces. Alveolar epithelial cells will be grown on one side of the porous membrane and microvascular endothelial cells on the other side. We will start to develop the model using alveolar cell lines and umbilical vein endothelial cells. In the next stage, human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) will be used to generate alveolar and endothelial cells for implementation into the lung-on-a-chip device. As an alternative strategy, primary alveolar and lung endothelial cells will be used. We will use the model to explore the effects of growth factors on lung tissue repair. Furthermore, we will integrate multiple lung-on-a-chip modules to explore the feasibility of a tissue engineering approach to replace damaged lung tissue.
We expect that the model will provide a valuable tool for evaluating novel compounds and cell therapies for lung tissue regeneration. Furthermore, the model will be useful for future development of engineered alveolar tissue for implantation.

  • Bedrag:
    600.000,00
  • Looptijd:
    5 jaar,
  • Soort subsidie:
  • Andere aanvragers/partners:
    De heer R.K. Truckenmuller
    De heer D.F. Stamatialis
    Dr R.J. Rottier
  • Projectnummer:
    6.1.14.010