Multipotent adult progenitor cells

  • Naam promovendus: Dr T.G.A.M. Wolfs
  • Instituut Universiteit: MUMC+

Wij onderzoeken of longschade en verstoring van de longontwikkeling na chorioamnionitis en/of complicaties op de intensive care ontstaan door verminderd functioneren van eigen stamcellen in de long.

Een infectie van het vruchtwater kan leiden tot ontsteking van de baarmoedervliezen (chorioamnionitis) wat de meest voorkomende oorzaak (60%) is van vroeggeboorte. Daarnaast zorgt chorioamnionitis voor een longontsteking bij het ongeboren kind, waardoor longschade en verstoring van de longontwikkeling optreden. Hierdoor lopen deze kinderen na geboorte maar ook op volwassen leeftijd groot risico op longziekten. Vroeg geboren baby’s krijgen na geboorte hulp op de intensive care voor pasgeborenen, o.a. door toediening van extra zuurstof of kunstmatige beademing. Helaas zijn aan deze behandeling risico’s verbonden zoals het veroorzaken van longweefselschade die de al aanwezige ontstekingsreactie na chorioamnionitis verergert met verdere longschade en verstoring van de longontwikkeling tot gevolg. Momenteel zijn er geen behandelingen beschikbaar die de longontwikkeling bij deze kwetsbare kinderen kunnen bevorderen, om daarmee de kans op longziekten na geboorte te verkleinen. Om de gevolgen van chorioamnionitis en intensive care complicaties op de longontwikkeling te bestuderen maken wij gebruik van een goed gekarakteriseerd schapenmodel waarbij Ureaplasma, een micro-organisme dat het vaakst gekweekt wordt na vaststelling van chorioamnionitis in de kliniek, rechtstreeks in het vruchtwater wordt gebracht. Er is voor dit unieke model gekozen omdat de foetale ontwikkeling van schapen, en de longen in het bijzonder, sterk overeenkomt met de mens. Daarnaast stelt een groot proefdiermodel ons in staat, therapeutische interventies toe te dienen en deze al tijdens de zwangerschap en/of onmiddellijk na geboorte te onderzoeken. Aanvullend mechanistisch inzicht wordt verkregen door functionele mini longen die in weefselkweek kunnen groeien (organoiden) bloot te stellen aan Ureaplasma.
In deze aanvraag willen wij onderzoeken of longschade en verstoring van de longontwikkeling na chorioamnionitis en/of complicaties op de intensive care ontstaan door verminderd functioneren van eigen stamcellen in de long. Verder willen we in onze dier en organoid modellen testen of de toediening van humane volwassen stamcellen longweefselherstel kan bevorderen om longziekten te voorkomen. Het effect van stamcel toediening voor-of-na geboorte of de combinatie van deze interventies zal worden onderzocht door de ontsteking, ontwikkeling en functie van de long te bestuderen, zowel voor en onmiddellijk na geboorte alsmede op volwassen leeftijd. Een positieve uitkomst van dit onderzoek resulteert in klinische studies die deze kwetsbare kinderen via beter functionerende longen een beter perspectief moet bieden.

Abstract

Chorioamnionitis, an inflammatory reaction in the amniotic membranes, mostly caused by Ureaplasma, is an important cause of preterm birth and associated with inflammation-driven lung injury and disturbed development. Transitional and postnatal events including mechanical ventilation can amplify pulmonary inflammation and adverse pulmonary outcomes.
To study lung development during these perinatal events, and test interventions during pregnancy and directly after birth, a translational ovine chorioamnionitis model was developed. In this model, we showed that intra-amniotic delivery of Lipopolysaccharide resulted in pulmonary and systemic inflammation, disturbance of developmental signaling pathways, overexpression of the basal stem-cell marker p63 and concomitant impaired development of the distal lung.
We hypothesize that perinatal inflammation disturbs the number, localization and function of endogenous epithelial stem and progenitor cells of the distal airways (DESC), leading to the observed disrupted pulmonary development. Considering the need to regenerate injured premature lungs in the context of perinatal inflammation, we hypothesize that multipotent adult progenitor cells (MAPCs) are a promising therapy to treat adverse lung outcomes following pro-inflammatory perinatal stress, including infection and ventilation-induced trauma, given their anti-inflammatory and regenerative capacities.
Therefore, DESC and their descendants will be functionally and phenotypically characterized in- and ex-vivo during prenatal and postnatal stress. Furthermore, we will study whether prenatal or combined pre-and postnatal intravenous administration of MAPCs ameliorates lung injury induced by perinatal stress. For these aims, pregnant ewes will receive intra-amniotic Ureaplasma injections before preterm birth by caesarean delivery (~28-32wks human gestation). MAPCs will be administrated intravenously to the fetus before, and/or directly after birth. Therapeutic effects will be studied 5 days postnatally and at adulthood.
This grant allows us to study the mechanisms underlying the detrimental developmental pulmonary changes during perinatal inflammation and to test interventions in utero and postnatally, intended to prevent pulmonary disorders which should be the basis for clinical trials.

  • Bedrag:
    595.000,00
  • Looptijd:
    5 jaar,
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    6.1.16.088