Nieuwe targetdoelen in de behandeling van allergisch astma

  • Naam promovendus: Dr H.H. Smits
  • Instituut Universiteit: Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC)

Binnen dit project willen we uitzoeken wat de kenmerken zijn van IL-10 producerende B cellen, hoe ze allergische reacties in de luchtwegen kunnen onderdrukken en onder invloed van welke prikkels (bijvoorbeeld wormmoleculen) deze cellen dat het beste kunnen doen. Hierbij zullen we gebruik maken van een gecombineerd muizenmodel voor astma en de parasitaire worm die in mensen bilharzia veroorzaakt. Tevens willen we de frequentie en functie van IL-10 producerende B cellen onderzoeken in patiënten met allergisch astma in vergelijking met gezonde individuen; ook zijn we benieuwd of deze populatie hersteld wordt na immunotherapie.

Allergisch astma wordt gekenmerkt door omkeerbare luchtwegvernauwing, overgevoelige longen en overdreven ontstekingsreacties in de lagere luchtwegen na inademing van onschuldige stoffen, zoals huisstofmijt, kattenhuidschilfers of boom- en graspollen. Deze worden allergenen genoemd. Tot op heden is astma niet te genezen, wel te onderdrukken. De behandeling van deze ziekte bestaat slechts uit het verlichten van symptomen door het dagelijkse gebruik van luchtwegverwijders en inhalatiesteroïden. Ook kunnen sommige patiënten met zowel hooikoortsklachten als astma behandeld worden met behulp van immunotherapie (IT) met inhalatieallergenen. Deze behandeling duurt 3 tot 5 jaar en is niet zonder gevaar, omdat de patiënt wordt ingespoten met een oplopende concentratie van gezuiverd allergeen met als risico het ontstaan van levensbedreigende acute allergische reactie. Nieuwe geneesmiddelen die de ziekte kunnen genezen of voorkomen zijn dan ook hard nodig.

Allergisch astma bij kinderen is sterk toegenomen in de laatste decennia’s en komt nu in ongeveer 15% van de bevolking voor. Een mogelijke verklaring is een veranderde levensstijl, een verbeterde hygiëne en het minder voorkomen van infecties op de kinderleeftijd. De hypothese is dat infecties, als neveneffect, het afweersysteem gunstig beïnvloeden en dat hierdoor overdreven ontstekingsreacties tegen onschuldige stoffen, zoals allergenen worden tegengegaan. Een voorbeeld hiervan zijn kinderen die met tropische parasitaire wormen geïnfecteerd zijn en daardoor beschermd zijn tegen allergisch astma.

Parasitaire wormen kunnen het menselijke afweersysteem onderdrukken om zo hun eigen overleving en voortplanting veilig te stellen. De hypothese is dat tijdens het onderdrukken van afweerreacties tegen wormmoleculen, tegelijkertijd reacties tegen andere moleculen, zoals allergenen, worden onderdrukt. Inzicht in hoe parasitaire worminfecties het afweersysteem kunnen beïnvloeden en ontstekingsreacties kunnen onderdrukken, kan helpen bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor allergisch astma. Ons laboratorium heeft heel recent nieuwe inzichten gekregen in de wijze waarop parasitaire wormen het afweersysteem kunnen beïnvloeden. Het blijkt dat een bepaald type witte bloedcel, de B cel, door middel van de signaalstof interleukine-10 (IL-10) een belangrijke rol speelt in het onderdrukken van allergische luchtwegontsteking in muizen.

Binnen dit project willen we uitzoeken wat de kenmerken zijn van deze IL-10 producerende B cellen, hoe ze allergische reacties in de luchtwegen kunnen onderdrukken en onder invloed van welke prikkels (bijvoorbeeld wormmoleculen) deze cellen dat het beste kunnen doen. Hierbij zullen we gebruik maken van een gecombineerd muizenmodel voor astma en de parasitaire worm die in mensen bilharzia veroorzaakt. Tevens willen we de frequentie en functie van IL-10 producerende B cellen onderzoeken in patiënten met allergisch astma in vergelijking met gezonde individuen; ook zijn we benieuwd of deze populatie hersteld wordt na immunotherapie. Met behulp van informatie uit het muizenonderzoek willen we uiteindelijk bekijken hoe we het aantal IL-10 producerende B cellen in allergisch astma patiënten kunnen vermeerderen of hun werking kunnen versterken en zo de allergische astma klachten kunnen onderdrukken. Dit onderzoek zal bijdragen tot de ontwikkeling van een nieuw vaccin tegen allergisch astma.

Abstract

Allergic asthma is characterized by bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation in response to allergens. At present, the main treatments are mostly reducing symptoms and need to be applied for life. Some allergic asthmatic patients can be successfully treated by allergen desensitization (immunotherapy). However, allergen desensitization has a significant risk of severe, potentially life-threatening adverse allergic reactions. Therefore, novel therapies are warranted.
In allergic patients, allergen-specific T cells proliferate, produce IL-4 and stimulate IgE synthesis. In healthy persons, or individuals after successful immunotherapy, responses to allergens are different and consist of IgA and IgG4, while their T cells fail to proliferate in response to allergens, probably due to active regulatory processes. This proposal focuses on a new area to compensate for such regulatory defects in allergic asthma.
In the last few decades, the incidence of childhood asthma has increased up to 15% in the high income countries. This rise may in part be related to an immune disbalance, caused by a reduced exposure to infections. Indeed, several infections, including parasitic helminthes, have been reported to be negatively associated with allergic disorders and may strongly suppress T cell responses to bystander antigens, such as allergens.
In auto-immunity models, IL-10 producing B cells have a great potential in controlling T cell mediated inflammatory responses and therefore are named regulatory B cells. Regulatory B cells inhibit T cell proliferation, induce Treg cells and promote antibody class switching by IL-10. The capacity to produce IL-10 is flexible and several B cell subsets may act as candidates to develop into regulatory B cells. Of interest to the current project is the observation that pathogen-associated molecular patterns, such as Toll-like receptor ligands (e.g. lipopolysaccharide, peptidoglycan or CpG-containing DNA) can stimulate a regulatory function in B cells by inducing IL-10. In addition, certain viruses or parasite-derived molecules can provoke IL-10 production in B cells.
Recent studies also suggest a regulatory potential for B cells in allergic responses. For example, B cells established local inhalation tolerance by inducing Treg cells during continuous allergen exposure. In addition, transfer of helminth-induced B cells strongly reduced inflammation in different models of allergic inflammation. Importantly, pilot studies in our lab showed that schistosome-induced protection against allergic airway inflammation was abolished in mice with a B cell specific deletion of IL-10. These new findings point towards an emerging role for IL-10 producing B cells in protection against allergic asthma.
Conditions that promote IL-10 producing B cells are still ill defined. Since our recent data show that helminths are able to suppress allergic airway inflammation via IL-10 producing B cells, we intend to use this mouse model to investigate the mechanisms in more detail. Next, we aim to study the frequency of IL-10 producing B cells in peripheral blood of allergic asthmatic patients compared to healthy controls or in response to immunotherapy, and investigate their inhibitory potential of allergen-specific immune responses. Depending on the frequency and activity, new approaches could either focus on inducing the activity of regulatory B cells or on promoting their specific expansion in the face of allergen exposure.

  • Bedrag:
    -250.000,00
  • Looptijd:
    4 jaar,
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    Dr G.M. Möller
    prof Dr M. Yazdanbakhsh
  • Projectnummer:
    3.2.10.072