Ontsteking, long emfyseem en atherosclerose in experimentele COPD modellen: mechanismen en nieuwe be

  • Naam promovendus: prof Dr P.S. Hiemstra
  • Instituut Universiteit: Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC)

Er zijn aanwijzingen dat systemische ontsteking (zoals die in bloed kan worden aangetoond) een gemeenschappelijke factor is in het ontstaan van COPD en CVD (cardiovascular disease) en mede de verhoogde kans op CVD bij COPD kan verklaren. In dit onderzoek willen wij het verband tussen COPD en CVD onderzoeken door gebruik te maken van een nieuw muismodel voor zowel COPD als atherosclerose (atherosclerose of aderverkalking is de belangrijkste oorzaak van CVD) in de zgn. E3L muis. Deze E3L muizen kunnen atherosclerose ontwikkelen doordat ze een variant van het ApoE-gen dragen dat voorkomt bij patiënten met een bepaalde erfelijke vorm van hypercholesterolemie.

Hoewel COPD vooral als een aandoening van de longen wordt gezien, hebben COPD patiënten vaak tevens last van andere aandoeningen, zogenaamde comorbiditeit. Een belangrijke comorbiditeit bij COPD wordt gevormd door hart- en vaatziekten (cardiovascular disease, CVD). CVD is een belangrijke doodsoorzaak voor COPD patiënten, en patiënten met COPD hebben ook een verhoogde kans op het ontwikkelen van COPD. Die verhoogde kans kan niet volledig worden verklaard door het roken van sigaretten, wat de belangrijkste risicofactor is voor de ontwikkeling van COPD, en één van de belangrijkste risicofactoren voor CVD. Er zijn aanwijzingen dat systemische ontsteking (zoals die in bloed kan worden aangetoond) een gemeenschappelijke factor is in het ontstaan van COPD en CVD, en mede de verhoogde kans op CVD bij COPD kan verklaren.
In dit onderzoek willen wij het verband tussen COPD en CVD onderzoeken door gebruik te maken van een nieuw muismodel voor zowel COPD als atherosclerose (atherosclerose of “aderverkalking” is de belangrijkste oorzaak van CVD) in de zgn. E3L muis. Deze E3L muizen kunnen atherosclerose ontwikkelen doordat ze een variant van het ApoE-gen dragen dat voorkomt bij patiënten met een bepaalde erfelijke vorm van hypercholesterolemie. Wanneer deze muizen een cholesterol-rijk dieet krijgen, ontwikkelen ze spontaan atherosclerose. Emfyseem (de longschade die ten grondslag ligt aan COPD) kan in muizen worden geïnduceerd door langdurige blootstelling aan sigarettenrook of door het geven van een eiwitsplitsend enzym (elastase) in de long. Doordat in dit nieuwe model de belangrijkste risicofactoren, rook en dieet, te combineren, lijkt dit model bij uitstek geschikt om de complexe interacties tussen COPD en CVD te onderzoeken. Omdat infecties een belangrijke rol spelen in het beloop van COPD, en ook bijdragen aan CVD, zullen muizen worden blootgesteld aan de combinatie van rook en een microbieel product (een analoog van viraal dsRNA).
Door combinaties van rook (of elastase) en een cholesterol-rijk dieet te gebruiken, zal de interactie tussen de ontwikkeling van emfyseem en atherosclerose worden onderzocht. Een tweede doel van de studie is na te gaan of een nieuwe behandeling de ontwikkeling van emfyseem en atherosclerose in ons model kan remmen, of zelfs bestaand emfyseem en atherosclerose kan doen afnemen. Het gaat hier om behandeling met uit beenmerg afkomstige mesenchymale stromale cellen (BM-MSC). Recent onderzoek bij patiënten met een complicatie na een beenmerg transplantatie (graft versus host disease) en proefdieronderzoek naar inflammatoire longziekten, laat zien dat BM-MSC behandeling veelbelovend kan zijn.
We verwachten dat het onderzoek verder inzicht zal geven in de wisselwerking tussen COPD en CVD, op grond waarvan we beter kunnen begrijpen waarom CVD zich sneller ontwikkelt bij COPD patiënten. We verwachten ook dat we de ontwikkeling van emfyseem en atherosclerose in ons model kunnen remmen door behandeling met BM-MSC. Een dergelijk resultaat zal naar verwachting klinisch onderzoek met BM-MSC bij patiënten met COPD en CVD stimuleren.

Abstract

Background
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is primarily defined as a pulmonary disorder characterized by chronic lung inflammation, and is often accompanied by comorbidities such as cardiovascular disease (CVD), osteoporosis and muscle weakness. CVD is a major cause of death in COPD patients, and patients with COPD have an enhanced risk of developing CVD even after correction for common risk factors such as smoking. Systemic inflammation triggered by smoking and microbial exposure is considered to be a main mechanism that may contribute to the link between COPD and CVD.

Hypothesis and aim
We hypothesize that systemic inflammation plays a central role in the link between COPD and CVD. We aim to investigate this link using a novel combination between a state-of-the-art mouse model for diet-induced atherosclerosis (atherosclerosis is the primary cause of CVD), the APOE*3-Leiden (E3L) mouse, and mouse emphysema models using either combined exposure to cigarette smoke and viral dsRNA (poly(I:C)), or intratracheal instillation of elastase. Since current treatment of both COPD and CVD is suboptimal, we will also investigate a new treatment modality using cell therapy with bone-marrow derived mesenchymal stromal cells (BM-MSC). These cells have shown remarkable potential in clinical studies for treatment of graft versus host disease after hematopoietic stem cell transplantation, and in animal studies for a variety of inflammatory diseases, including those of the lung. BM-MSC act at least in part through their immunomodulatory potential. We hypothesize that treatment with BM-MSC will protect E3L mice against the development of both emphysema and atherosclerosis. To test these hypotheses, a multidisciplinary team of experts in mouse models for COPD and atherosclerosis, translational cell therapy and imaging has been formed.

Design and methods
We aim to investigate the link between COPD and CVD by studying lung and systemic inflammation, emphysema and diet-induced atherosclerosis development in atherosclerosis-prone E3L mice. As readouts we will study pulmonary and systemic inflammation (cells and mediators), size, severity and composition of atherosclerotic lesions, and pulmonary emphysema assessed by morphometric methods and innovative non-invasive micro-CT. To elucidate the role of systemic inflammation in this link, we will use two models to induce emphysema: a smoke exposure model that causes both local and systemic chronic inflammation, and an elastase-model that is characterized by acute transient inflammation. In the smoke exposure model, mice will be chronically exposed to cigarette smoke and poly(I:C) while being fed a cholesterol-enriched diet for 24 weeks. In the elastase model the mice will be subjected to a single intratracheal instillation of elastase to induce emphysema followed by a cholesterol-enriched diet for 24 weeks.
The therapeutic potential of BM-MSC in this combined model will be evaluated by intravenous infusion of BM-MSC in atherosclerosis-prone E3L mice exposed to cigarette smoke and poly(I:C).

Expected outcome
These studies are expected to provide novel insights in the link between COPD and CVD that may help to explain the increased risk of COPD patients for CVD. In addition, we expect that BM-MSC-based cell therapy will inhibit the inflammatory response underlying COPD and CVD, and will protect against the development of emphysema and atherosclerosis.

  • Bedrag:
    -250.000,00
  • Looptijd:
    4 jaar,
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    De heer L.M. Havekes
    De heer J. Oostendorp
  • Projectnummer:
    3.2.10.048