Oorsprong van astma en chronish obstructief longlijden

  • Naam promovendus: Dr L. Duijts
  • Instituut Universiteit: Stichting IFMSA-Rotterdam

De hypothese voor dit onderzoek is dat ongunstige factoren in het foetale en vroeg postnatale leven leiden tot epigenetische en expressie veranderingen, een aangepaste functionele en structurele vroege longontwikkeling, en vervolgens een verhoogde kans op asthma en chronische obstructieve longaandoeningen. Deze hypothese wordt ondersteund door recent onderzoek in kleine of geselecteerde populaties die hebben laten zien dat roken, voeding en onvoldoende foliumzuur supplement gebruik door moeder tijdens de zwangerschap leiden tot persisterende epigenetische veranderingen.

Een laag geboortegewicht, een snelle inhaalgroei op de babyleeftijd, blootstelling aan sigarettenrook in het foetale of vroeg postnatale leven, onvoldoende foliumzuur gebruik van moeder tijdens de zwangerschap, en geen (of kort) borstvoeding leiden tot een verhoogd risico op astma (1,2-5). Deze bevindingen zijn zeer belangrijk omdat ze suggereren dat het ontstaan van longziekten deels voorkomen kan worden door de vroegste fase van het leven te optimaliseren. Recent onderzoek heeft laten zien dat roken en onvoldoende foliumzuur tijdens de zwangerschap kunnen leiden tot blijvende veranderingen in het erfelijk materiaal van het ongeboren kind, oftewel ‘epigenetische’ veranderingen (6-9). Deze epigenetische veranderingen kunnen vervolgens het tot uitdrukking komen van bepaalde erfelijke eigenschappen beïnvloeden (9) waaronder een afwijkende longontwikkeling en vatbaarheid voor longziekten. Tot dusver hebben studies voornamelijk gekeken naar specifieke epigenetische veranderingen, maar zijn de bevindingen niet bevestigd in grote studies, of in relatie gebracht met longgroei, longfunctie en longziekten. Daarnaast is nog niet bekend welke specifieke blootstellingen, in welke specifieke kritieke ontwikkelingsperioden van het leven leiden tot persisterende epigenetische veranderingen. De hypothese van ons onderzoek is dat ongunstige omstandigheden tijdens het foetale and vroeg postnatale leven leiden tot epigenetische veranderingen, met als gevolg een abnormale vroege longontwikkeling, en vervolgens een verhoogde kans op chronische obstructieve longziekte waaronder astma later in het leven(10).
Dit onderzoek is ingebed in het Generation R onderzoek, een prospectief cohort onderzoek vanaf het vroege foetale leven (11). Ten eerste, zullen we onderzoeken of roken, ongunstige voeding van moeder tijdens de zwangerschap en een kortere duur van borstvoeding leiden tot epigenetische patronen bij de geboorte en op de leeftijd van 5-7 jaar (n=1,500) (11). In samenwerking met het internationale EAGLE consortium, waarbij we toegang hebben tot gegevens van 5-7 jarige kinderen van Project Viva (n=1,000, Boston, Verenigde Staten) en de ALSPAC studie (n=1,000, Bristol, Engeland) zullen we gezamenlijk analysen verrichten. Ten tweede, zullen we nagaan welke epigenetische patronen in specifieke genen zijn gerelateerd aan de longstructuur, die wij voor het eerst op grote schaal gaan meten met stralingsvrije en kindvriendelijke MRI scans, aan de longfunctie, en aan het risico op astma bij kinderen van 9 jaar. Ten derde, zullen we onderzoeken of deze epigenetische veranderingen een relatie hebben met longfunctie en longziekten na de vroege kinderleeftijd. Deze studies zullen we verrichten bij adolescenten van de ALSPAC studie, en bij ouderen van de Rotterdam Studie. DNA voor epigenetisch onderzoek, longfunctie en gegevens over chronisch obstructief longlijden zijn beschikbaar. Deze unieke internationale samenwerking zorgt voor de mogelijkheid de ontwikkeling van longziekten vanaf de vroege zwangerschap tot de laatste fase van het leven te bestuderen. Uiteindelijk kunnen, door het identificeren van factoren tijdens en kort na de zwangerschap die via epigenetische mechanismen bijdragen aan de kans op astma en chronisch obstructief longlijden, preventieprogramma’s ontwikkeld worden die zorgen voor een zo goed mogelijke longontwikkeling in de vroegste fasen van het leven.

Abstract

shorter period of breastfeeding are associated with increased risks of childhood asthma (1, 2-3, 5). These findings are important since they suggest that lung disease might at least partly be prevented by optimizing the earliest phase of life. Recent studies in small and selected populations have demonstrated that adverse fetal exposures such as maternal smoking, suboptimal diet and folic acid supplements lead to persistent epigenetic modifications (6-9). A lower maternal intake of folate and vitamin B12 may cause epigenetic modifications
since these are important fetal methyl donors (9). Epigenetic modifications, such as DNA methylation in promoter regions of specific genes, may affect expression of specific genes altering lung development and the susceptibility for development of lung disease. Thusfar, most studies assessed candidate gene-specific epigenetic modifications, and were not able to replicate findings or did not relate selected loci with lung structure, function and disease. Also, it is not known to what extend these epigenetic changes persist.
The hypothesis of our study is that adverse exposures in fetal life or infancy lead to epigenetic modifications that affect expression of genes, and lead to structural and functional adaptations of early lung development and a higher risk of obstructive pulmonary disease, including asthma (10). This study will be embedded in the Generation R Study, a population-based prospective cohort study from fetal life onwards (11). First, we will explore whether maternal smoking, suboptimal diet during pregnancy and shorter duration of breastfeeding are associated with global and gene-specific DNA methylation patterns at birth and at 5-7 years (n=1,500). Also, we will address this research aim in close collaboration with the international EAGLE consortium, using data from 5-7 year old children of Project Viva (n=1,000, Boston, MA, US), and the ALSPAC study (n=1,000, Bristol, UK) for meta-analyses. Second, we will identify persistent and functional
gene-specific DNA methylation patterns that are related to lung structure. For the first time, we will measure airway and lung structure in a population-based prospective cohort using radiation-free and safe chest MRI imaging. Also, persistent and functional gene-specific DNA methylation patterns will be related to lung function, and risk of asthma. Third, we will assess whether gene-specific DNA methylation patterns identified in the first and second phases are associated with lung function and lung disease beyond early childhood. These studies will be conducted in adolescents of the ALSPAC study, and in adults of the Rotterdam Study (Rotterdam, NL). DNA for methylation, lung function and information about chronic obstructive pulmonary disease are available. This unique international collaboration enables a life course approach from early pregnancy to late adulthood. Ultimately, by identification of early life exposures, and persistent epigenetic modifications leading to asthma and chronic lung disease, we might be able to develop new preventive strategies for pregnant women and young children, aiming at reducing the burden of obstructive lung disease in later life.

  • Bedrag:
    -250.000,00
  • Looptijd:
    4 jaar,
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    De heer V.W.V. Jaddoe, Md, Phd
    prof Dr J.C. de Jongste
  • Projectnummer:
    3.2.12.089