Op weg naar genezing van astma

  • Naam promovendus: Dr M.C. Nawijn
  • Instituut Universiteit: UMCG

Inzicht in het ontstaan van astma met een nieuw experimenteel model voor de interactie tussen omgevingsfactoren en het astmagen PCDH1. Dit onderzoek bestudeert de rol van de bekledende cellen (het epitheel) van de luchtweg, en de veranderingen hierin tijdens het ontstaan van astma. Daartoe onderzoeken we ook in menselijk luchtwegepitheel welke veranderingen aanwezig zijn bij piepende kinderen en volwassenen met astma en controles. Tenslotte gaan we een nieuwe methode testen voor het kweken van longepitheel, waarmee het misschien mogelijk wordt om in de toekomst per patiënt te testen welke behandeling het beste past bij haar of zijn gevoeligheid voor astma.

Astma wordt gekenmerkt door chronische ontsteking van de luchtwegen, die luchtwegschade en verminderde longfunctie veroorzaakt. Astma ontstaat echter al op jonge leeftijd. De processen die een rol spelen bij het ontstaan van astma verschillen van de processen die de chronische ziekte in stand houden. De huidige behandeling van astma is gebaseerd op het onderdrukken van deze chronische ontsteking, maar dit geneest astma niet. De sleutel voor het vinden van een behandeling die astma kan voorkomen of genezen ligt in de kennis over het ontstaan van de ziekte.

Het ontstaan van astma in jonge kinderen wordt veroorzaakt door virale luchtweginfecties en het ontwikkelen van een allergie tegen ingeademde allergenen op jonge leeftijd. De aanleg voor astma is echter ook erfelijk bepaald: je moet er kwetsbaar voor zijn. Kinderen die kwetsbaar zijn voor de ontwikkeling van astma hebben vaak bij geboorte al lagere longfunctie en overgevoelige luchtwegen.

Om in detail te kunnen bestuderen hoe bij een kwetsbaar kind astma ontstaat, hebben we nieuwe experimentele modellen nodig, omdat we dit belastende onderzoek niet bij jonge kinderen willen uitvoeren. Wij stellen voor nieuwe experimentele modellen voor het ontstaan van astma te baseren op de astmagenen en de omgevingsfactoren die bij de mens astma veroorzaken.

Wij hebben het Protocadherine-1 gen geïdentificeerd als astmagen, waarbij een verlaagde expressie geassocieerd is met een verhoogd risico op astma. Wij hebben een nieuw muismodel ontwikkeld, waarin we Protocadherine-1 hebben uitgeschakeld. Het verlies van Protcadherine-1 veroorzaakt overgevoelige luchtwegen in de muis, wat lijkt op het kind dat kwetsbaar is voor astma. Nu willen we met een multidisciplinair team het ontstaan van astma bestuderen, door de effecten van virale luchtweginfecties en allergische prikkels in dit model te onderzoeken.

Wij willen de rol van de bekledende cellen (het epitheel) van de luchtweg bestuderen, en de veranderingen hierin tijdens het ontstaan van astma. Daartoe onderzoeken we ook in menselijk luchtwegepitheel welke veranderingen aanwezig zijn bij piepende kinderen en volwassenen met astma en controles. Tenslotte gaan we een nieuwe methode testen voor het kweken van longepitheel, waarmee het misschien mogelijk wordt om in de toekomst per patiënt te testen welke behandeling het beste past bij haar of zijn gevoeligheid voor astma. Deze benadering stelt ons in staat het ontstaan van astma beter te begrijpen en nieuwe behandelingen te ontwikkelen om bij kinderen met een hoog risico op astma het ontstaan van de ziekte te kunnen tegengaan of astma bij patiënten te genezen.

Abstract

Asthma starts in early childhood. The inception of asthma occurs in a susceptible child upon exposure to environmental triggers, typically respiratory viral infections and sensitization to aero-allergens. Current treatment suppresses airway inflammation but does not cure asthma. To progress towards curative treatment, we need to understand the inception of asthma rather than the chronic inflammation characterizing established asthma. Since opportunities to perform such studies in young children are limited, there is an urgent need for experimental models to understand the inception of asthma. We propose to base such models on relevant asthma susceptibility genes.

This study integrates major recent discoveries by the consortium. We identified Protocadherin-1 (PCDH1) as a novel asthma and bronchial hyperresponsiveness (BHR) gene, and show interaction of PCDH1 with SMAD3, encoded by another asthma gene, in airway epithelium. Based on these human data we generated PCDH1 knockout mice that display spontaneous BHR as well as exaggerated house-dust mite induced BHR. In addition, we identified respiratory syncytial virus infection as an important cause of recurrent wheezing in the first three years of life.

We aim to dissect the PCDH1/SMAD3 pathway during the inception of asthma by exposing PCDH1 deficient mice and controls to aeroallergens and respiratory syncytial virus-infection. We will test the critical role of the airway epithelium for asthma inception in vivo. We will translate these findings to the human disease using primary bronchial epithelial cells obtained from asthmatic children, adult asthma patients and controls. Moreover, we will evaluate human lung epithelial organoids, a novel 3D culture system, as an individualized screening platform for testing novel interventions. We have brought together a multidisciplinary consortium of excellent clinicians and scientists with an outstanding track record for productive collaboration in translational asthma research.

This consortium will reveal key mechanisms in the inception of asthma, resulting in novel treatment targets.

  • Bedrag:
    800.000,00
  • Looptijd:
    3 jaar, 11 maanden en 30 dagen
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    De heer Dr L. Bont
    prof Dr B.N.M. Lambrecht
    prof Dr G.H. Koppelman
  • Projectnummer:
    5.1.14.020