The pathogenesis of House Dust Mite-induced asthma: From Barn to Bedside

  • Naam promovendus: Drs M. Schuijs
  • Instituut Universiteit: Martijn Schuijs
  • Datum van promotie: 10-03-2017
  • Proefschrift afgesloten

De prevalentie van astma, hooikoorts, atopische dermatitis en allergische sensitisatie is aanmerkelijk toegenomen gedurende de laatste 50 jaar. Modernisering en verstedelijking zorgen voor het verlies van microbiële blootstelling. Herhaaldelijk is aangetoond dat de blootstelling aan verschillende micro-organismen beschermt tegen de ontwikkeling van allergische aandoeningen. De hygiëne hypothese stelt dat allergie een gevolg is van verminderde infectieuze druk tijdens de kindertijd

Astma is een veel voorkomende ziekte die meer dan 300 miljoen mensen wereldwijd treft. Astma wordt gekenmerkt door een chronische ontsteking van de luchtwegen, waarbij verschillende cellen van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem en de luchtweg epitheelcellen betrokken zijn. Deze cellen induceren hyperreactiviteit van de luchtwegen, overmatige slijmproductie door metaplasie van slijmbekercellen, luchtweg remadellering en bronchoconstrictie. De pathogenese van allergisch astma wordt sterk geassocieerd met milieufactoren en allergische triggers. De prevalentie van astma, hooikoorts, atopische dermatitis en allergische sensitisatie is aanmerkelijk toegenomen gedurende de laatste 50 jaar. Modernisering en verstedelijking zorgen voor het verlies van microbiële blootstelling. Herhaaldelijk is aangetoond dat de blootstelling aan verschillende micro-organismen beschermt tegen de ontwikkeling van allergische aandoeningen. De hygiëne hypothese stelt dat allergie een gevolg is van verminderde infectieuze druk tijdens de kindertijd. Hoofdstuk 3 beschrijft onze inspanningen om bewijs te leveren voor de hygiëne-hypothese en om de moleculaire mechanismen die hieraan ten grondslag liggen te ontrafelen. We tonen aan dat muizen die zijn blootgesteld aan boerderijstof of LPS significant lagere astmatische reacties op huisstofmijt hadden dan controle dieren. Deze bescherming bleek gemedieerd te worden door een eiwit genaamd A20, dat de communicatie tussen de epitheelcellen van de luchtwegen en het immuunsysteem wijzigt. Deze bevindingen werden vervolgens gevalideerd op menselijke biopsies en in Genoom-brede associatiestudies (GWAS). Samen leveren deze resultaten het eerste bewijs van de biologische mechanismen achter het waarom kinderen die opgroeien op boerderijen minder allergieën ontwikkelen. In hoofdstuk 4 beschrijven we de rol van IL-21-producerende CD4+ T-cellen bij de ontwikkeling van huisstofmijt-geïnduceerde allergisch astma. We tonen aan dat huisstofmijt een krachtige IL-21-productie door specifieke T-cellen (Tfh) in lymfoïde organen induceert. Interessant is dat we een afzonderlijke populatie van IL-21+ cellen in de longen zagen, die geen CXCRS tot expressie brachten. We ontdekten dat IL-21 prikkels levert voor Th2 T-celfunctie en, synergistisch met epitheliale IL-25, luchtweg-eosinofilie bevordert. Met dit onderzoek onderschrijven we een belangrijke rol voor IL-21-producerende CD4+ T-cellen bij allergische luchtwegontsteking, waaruit blijkt dat astma heterogener is dan de klassieke weergave van een Th2-stoornis. Hoofdstuk 5 laat zien dat de mate waarin luchtweg eosinofilie en Th2 cytokine productie wordt beïnvloed door B­ cel-deficiëntie, dosisafhankelijk is. Hier tonen we dat een gebrek aan B-cellen voornamelijk invloed heeft op de proliferatie van geactiveerde allergeen-specifieke CD4+ T-cellen in de mediastinale lymfeklieren. Uit onze gegevens blijkt dat de allergeen dosis tijdens de secundaire opwekking bij reeds immuun-geactiveerde muizen bepalend is. Onafhankelijk van een tekort aan B-cellen of de verminderde deling van Th2-cellen in de mediastinale lymfeklieren welke ook kunnen leiden tot verminderde luchtwegontsteking. Ons werk met betrekking tot de rol van het aangeboren immuunsysteem, zoals beschreven in hoofdstuk 6, toont een onverwachte rol voor basofielen, maar niet voor "innate lymphoid cells" (ILC)2s, tijdens de effector fase van de immuunrespons op huisstofmijt. We beschrijven dat basofiel-activatie vooral afhankelijk is van de IL-33 signaalweg, met weinig effect van immunoglobulinen. Concluderend toont dit proefschrift het vermogen aan van omgevingsendotoxines en boerderijstof om de activatie van luchtwegepitheelcellen te manipuleren, waardoor de immuunrespons op ingeademde allergenen veranderd. Verder wordt het belang van de epitheelcel-afkomstige cytokines bij allergische reacties in de luchtwegen benadrukt. Onze bevindingen wijzen op heterogeniteit van allergische aandoeningen en onthullen specifieke therapeutische aangrijpingspunten voor allergisch astma.

Voortgekomen uit onderzoek 8.1.16.176