Predicting asthma phenotypes; characterization of IL1RL1 in asthma

  • Naam promovendus: Mevrouw F.N. Dijk
  • Instituut Universiteit: Dijk
  • Datum van promotie: 18-10-2018
  • Proefschrift afgesloten

Geen adem kunnen krijgen, piepen, hoesten, het gevoel alsof je stikt… Dit gebeurt er tijdens een astma-aanval. Ongeveer 100.000 kinderen in Nederland hebben last van astma. Astma wordt veroorzaakt door een complexe interactie tussen genetische factoren en omgevingsfactoren. Kinderen met astma hebben een lagere kwaliteit van leven en het is de nummer 1 oorzaak van bezoeken aan de eerste hulp, ziekenhuisopnames en schoolverzuim op de kinderleeftijd. Dijk richtte zich in haar proefschrift met name op allergisch astma dat ontstaat op de kinderleeftijd.

Astma is een de meest voorkomende, chronische ziekte in kinderen wereldwijd,met 100,000 kinderen aangedaan in de Nederland. Astma wordt veroorzaakt door een combinatie van erfelijke en omgevingsfactoren. Het is moeilijk om astma vast te stellen bij jonge kinderen, doordat 40% van alle jonge kinderen luchtwegklachten heeft,maar slechts een deel astma ontwikkelt. Het identificeren van risico genen voor de ontwikkeling van astma, in combinatie met persoonskenmerken en omgevingsfactoren, zou kunnen bijdragen aan een betere voorspelling van deze ziekte. In januari 2009 werd een nieuw gen voor astma gepubliceerd, inter/eukin 1 receptor-like 1 (/LlRLl). Het gen lijkt met name geassocieerd met eosinofiel allergisch astma. Een type ontsteking die goed te onderdrukken is met behulp van corticosteroïden. Het hoofddoel van het promotieonderzoek was om meer inzicht te krijgen in de rol van (epi)genetica in verschillende astma fenotypes, met extra focus op het IL1RL1 gen. Daarnaast wilden we meer inzicht krijgen over de rol van /LlRLl in het behandel effect van inhalatie corticosteroïden (ICS) op astma. Tot slot wilden we onderzoeken of er een toegevoegde waarde is voor genetica in het voorspellen van astma.
Met dit promotieonderzoek laten we zien dat er op basis van verschillende cluster analyses meerdere piepende fenotypes zijn beschreven in jonge kinderen en dat meer dan 30% van de variatie in leeftijd op ontstaan van astma genetisch is bepaald, met verschillende genen voor astma ontstaan op de kinder dan wel volwassen leeftijd.
Verder tonen we in twee geboorte cohorten aan dat de inter/eukin 33 {IL-33)-IL1RL1 route is geassocieerd met specifieke piepende fenotypes, zoals tussen- en laat ontstaan piepen, mogelijk via een rol die de IL33-IL1LRL1route ook heeft in allergie ontwikkeling. In een gecombineerde fenotype en functionele studie in meerderde astma cohorten vinden we een relatie met /LlRLl en hogere bloed eosinofiel waardes, atopie en astma ontslaan op de kinderleeftijd,met milde tekenen van associaties met een lagere longfunctie. Op basis van onze data, in combinatie met eerder gepubliceerde astma onderzoeken, identificeren we 6 voorkeurs genetische varianten in de /LlRLl regio (rs4141632 (IL1R1), rs13431828 (/LlRLl), rs142010 (IL1RL1), rs10192157 (/LlRLl), rs990171 (So/ute Carrier Family 9 Member A4 (5LC9A4)) en rs12465392 (SLC9A4). /LlRLl varianten blijken ook een belangrijke rol te spelen in de expressie van /LlRLl in long weefsel en gekweekte bronchiale epitheel cellen. Sommige varianten bleken zelfs in staat om het effect van specifieke omgevingsfactoren op /LlRLl expressie, zoals virussen, te kunnen moduleren. In navolging op dit toonde we in volwassenen en kinderen 5 belangrijke genetische varianten blokken in /LlRLl die geassocieerd waren met ILlRLl methylatie en /LlRLl eiwit levels in het serum (ILlRLl-a levels). Een belangrijk blok was gecentreerd rondom de /LlRLl variant rs1420101waarbij de het met astma risico geassocieerde Tallelleidt tot minder expressie, minder methylatie en minder eiwit levels van /LlRLl. In onze farmacagenetica studie laten we verder zien kinderen met astma risico ILlRLlvarianten, waaronder rs1420101, meer astma exacerbaties hebben, ondanks het gebruik van ICS.
In een studie gefocust op 2-3 jaar oude piepende kinderen laten we zien dat serum lllRLl-a levels gebruikt kunnen worden in hert voorspellen van eosinofiel astma op de leeftijd van 6 jaar. Tot slot laten we zien dat met de huidige kennis van astma genen, genetische varianten geen toegevoegde waarde hebben in het voorspellen van astma ten opzichte van familie-, perinatale- en omgevingsfactoren.
De resultaten van dit project dragen bij aan een beter begrip van het voorkomen van piepen op de jonge kinderleeftijd, en hoe dit leidt tot astma. Ook hebben we meer inzicht gekregen in de (epi)genetische effecten van /LlRLl in relatie tot astma. Dit leidt hopelijk tot de ontwikkeling van nieuwe behandelmogelijkheden voor specifieke astma fenotypes.

Voortgekomen uit onderzoek 3.2.09.081JU2