Prenatale programmering door roken tijdens de zwangerschap: gevoeligheid voor ontwikkeling van COPD

  • Naam promovendus: Dr M.N. Hylkema
  • Instituut Universiteit: UMCG

Onderzoek naar het effect van roken tijdens de zwangerschap op veranderingen van het DNA, longontwikkeling en gevoeligheid voor de ontwikkeling van COPD in het nageslacht. Er zijn sterke aanwijzingen dat de kiem voor het ontstaan van COPD op volwassen leeftijd hierdoor al in de baarmoeder gelegd wordt.

Helaas rookt 10-15% van de zwangere vrouwen ondanks dat dit schadelijk is voor de groei en ontwikkeling van de ongeboren vrucht. Er zijn sterke aanwijzingen dat de kiem voor het ontstaan van COPD op volwassen leeftijd hierdoor al in de baarmoeder gelegd wordt. Veranderingen in DNA methylatie waardoor een gen ‘aan’ of ‘uit’ gezet kan worden, zou daaraan ten grondslag kunnen liggen.

Dit project onderzocht het effect van roken tijdens de zwangerschap op veranderingen van het DNA, longontwikkeling en gevoeligheid voor de ontwikkeling van COPD in het nageslacht.

Dit onderzoek werd verricht in samenwerking met de Harvard Universiteit in Boston, VS.

In Boston werden in longweefsel van abortusmateriaal van rokende Amerikaanse moeders afwijkingen gevonden in de mate van methylering van verschillende genen die belangrijk zijn voor longontwikkeling. Daarnaast werd in het muismodel (Groningen) gevonden dat pups van rokende moeders naast een lager geboortegewicht, ook minder trilhaardragende cellen hadden in de luchtwegen en een afwijkend DNA methyleringspatroon in een aantal genen in de long.

Rookblootstelling van de nakomelingen zelf bevorderde zichtbare longbeschadigingen passend bij COPD en veranderd gebruik van genen betrokken bij veroudering, weefselherstel en het ontgiften van schadelijke stoffen. In een muismodel waarbij zwangere moeders aan deeltjes in dieseluitlaatgassen waren blootgesteld (Boston) bleek ook een afwijkend DNA methyleringspatroon stabiel aanwezig gedurende zelfs 3 generaties nakomelingen.

Dit onderzoek laat zien dat roken (en ook luchtvervuiling) tijdens de zwangerschap via verandering van DNA effect heeft op de longontwikkeling in het nageslacht en zo het risico op longbeschadiging op latere leeftijd verhoogt.

Abstract

The origin of COPD may be initiated by critical in utero events in which a heritable, epigenetic process, such as DNA methylation could be important. This project explored whether prenatal smoke exposure changes lung development and DNA methylation of genes involved in lung development, thereby setting the stage of higher susceptibility for COPD development. This was addressed in human and mouse studies in collaboration with Harvard University (Boston).
Epithelium from fetal lung tissue of American smoking and non-smoking mothers was isolated by laser capture microdissection. In these samples, aberrant methylation was demonstrated in SPDEF, MUC5AC and FOXA2, as analysed by pyrosequencing. Furthermore, genome-wide DNA methylation analysis in cord blood monocytes from smoking mothers and controls showed aberrant methylation of genes important in immune responsiveness. In the mouse, prenatal smoke-exposed offspring had a lower birth weight, less airway ciliated cells and aberrant DNA methylation and mRNA expression of genes important in development, aging and repair. Offspring exposed to cigarette smoke for 12 weeks had more inflammation, remodeling and aberrant expression of sirt1, cyp1a1, krt5, which was not further affected by prenatal smoke exposure. Interestingly, in a mouse model involving pregnant mothers exposed to diesel exhaust particles (Boston), enhanced allergen-induced airway eosinophilia was demonstrated that persisted for 3 generations of offspring, which was accompanied by an sustained aberrant DNA methylation pattern. Our studies show that prenatal smoke exposure changes DNA methylation of a large range of genes in lung, liver and immune cells. Consequences of disturbed DNA methylation is subject of ongoing investigations.

Links naar publicatie: www.umcg.nl

  • Bedrag:
    250.000,00
  • Looptijd:
    4 jaar,
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    prof L. Kobzik
  • Projectnummer:
    3.2.11.013