Roken en vrouwelijkheid: een hormonale synergie in de ontwikkeling van COPD?

  • Naam promovendus: Dr J.H.J. Vernooy
  • Instituut Universiteit: MUMC+

In dit onderzoeksvoorstel wordt de hypothese getest dat de hoge concentratie E2 aanwezig in vrouwen een cruciale rol speelt bij de toegenomen ontvankelijkheid van vrouwen voor rook en de daarmee gepaard gaande long pathofysiologie.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is een chronische longaandoening gekenmerkt door luchtweg obstructie die gepaard gaat met ontstekingsprocessen. De toename in morbiditeit en mortaliteit van COPD wereldwijd wordt voornamelijk toegeschreven aan vrouwen. Hoewel de toename in roken door vrouwen deze toegenomen incidentie deels kan verklaren, wordt gesuggereerd dat vrouwen gevoeliger zijn voor de effecten van sigaretten rook. Of dit verklaard kan worden door biologische verschillen tussen mannen en vrouwen is onbekend.

Zowel endocriene als immunologische regelsystemen kunnen bijdragen aan de verschillen in de pathogenese van COPD tussen de geslachten. Het vrouwelijke geslachtshormoon oestrogeen (E2) is in staat om de functie van ontstekingscellen te reguleren door binding aan oestrogeen receptor a (ERa). Tevens bestaat er een sterke synergie tussen de functionaliteit van E2 en het hormoon leptine, wat resulteert in overlappende functies bij energie homeostase, reproductie en celgroei. Structureel gezien is leptine een ontstekingseiwit en recente studies tonen aan dat leptine een zeer brede rol speelt in de immuniteit door het aantrekken van ontstekingscellen en het reguleren van zowel de groei als functie van deze cellen.

De receptoren voor E2 en leptine zijn in grote aantallen aanwezig in de long. Wij hebben eerder aangetoond dat blootstelling aan rook leidt tot de aanmaak van leptine in de long, vooral in luchtwegepitheelcellen (BEC), waardoor dit leptine mogelijk zelf weer BEC kan stimuleren. Tevens blijkt dat rookblootstelling in muizen met een defect leptine eiwit resulteert in een dramatische verschuiving in het type ontstekingsreactie. Dit werd voorkomen door het toedienen van biologisch actief leptine aan deze muizen. Samengevat laten deze studies zien dat leptine mogelijk een centrale rol speelt tijdens chronische ontstekingsreacties in de long die een actieve rol te spelen in de ontwikkeling van COPD.

In dit onderzoeksvoorstel wordt de hypothese getest dat de hoge concentratie E2 aanwezig in vrouwen een cruciale rol speelt bij de toegenomen ontvankelijkheid van vrouwen voor rook en de daarmee gepaard gaande long pathofysiologie. De synergie tussen E2 en leptine signalering via binding aan ERa wordt geacht een cruciale rol te spelen, resulterende in 1) toegenomen aanmaak van leptine in BEC en 2) toegenomen leptine signalering in zowel BEC als ontstekingscellen. Dit leidt uiteindelijk tot een toename van de ontstekingsreactie in de long en de hiermee gepaard gaande long pathologie.
Drie specifieke doelstellingen zijn geformuleerd om onderzoek te doen naar:
1) de rol van E2 tijdens verschillende fase van long pathofysiologie;
2) de mate van synergie tussen leptine en E2 signalering in BEC en ontstekingscellen;
3) verschillen in leptine en E2 signalering tussen mannen en vrouwen in relatie tot de chronische ontstekingsreactie in de longen van COPD patiënten.

Hiertoe zullen wij gebruik maken van een unieke mix tussen in vitro mechanistisch experimenten met (primaire) cell cultures, experimentele diermodellen in muizen met en zonder functioneel ERa en analyses in humaan long weefsel. Inzicht in de onderliggende mechanismen van de toegenomen gevoeligheid van vrouwen voor de effecten van sigaretten rook is cruciaal om te begrijpen waarom vrouwen meer ontvankelijker zijn om COPD te ontwikkelen én om nieuwe medicijnen te ontwikkelen die specifiek gericht zijn op de groeiende groep van vrouwen met COPD.

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a disabling chronic health condition characterized by airflow obstruction, linked to progressive pulmonary infiltration by innate and adaptive immune cells. The growing increase in morbidity and mortality of COPD worldwide will be driven largely by the female population. Although the increase in tobacco use amongst women may partly explain this increasing prevalence, multiple studies have suggested that women are biologically more susceptible to the effects of cigarette smoke (CS). The degree to which this represents biologic or physiologic differences is unknown.

Both the endocrine and immune systems may contribute to the sexual dimorphism in the pathogenesis of COPD. The female sex hormone estrogen (E2) directly modulates immune cell activity including inflammatory gene expression, intracellular Ca2+ mobilization, nitric oxide release, and cell proliferation, via estrogen receptor a (ERa). A strong synergism exists between estrogen and leptin signalling via ERa, which eventually results in overlap in function in energy homeostasis, reproduction, and cell growth. Leptin is classically considered as a hormone regulating apitite and energy expenditure, but structurally classified as a type I cytokine. Recent studies demonstrate that leptin has a pleiotropic role in immunity, and stimulates recruitment, proliferation and functional capacities of both innate and adaptive immune cells.

The lung displays high levels of both ERa and the functional leptin receptor. Our data demonstrating that CS exposure induces pulmonary leptin expression in lung tissue and primary bronchial epithelial cells (BEC), suggests an autocrine loop in BEC involving pulmonary leptin and its receptor. Additionally, we showed that leptin deficiency in smoking mice results in a dramatic decreased infiltration of DCs and T-cells, which was reversed by leptin replacement therapy. Together, these studies suggest an orchestrating role for leptin in pulmonary inflammatory responses thought to actively participate in COPD development.

In this proposal, the hypothesis will be tested that the increased endogenous E2 pool in females is crucial for increased susceptibility to smoke-induced lung pathophysiology via ERa activation in BEC and immune cells. Synergism between leptin and E2 signalling via ERa is considered to play a key role is this process, resulting in 1) enhanced leptin biosynthesis in BEC and 2) increased leptin signalling in both BEC and immune cells and hereby increased pulmonary inflammatory response and pathology.

Three specific aims have been formulated to address:
4) the involvement of E2 in initiation, promotion and perpetuation of CS-induced pulmonary inflammatory response and pathology;
5) the nature of synergism between leptin and E2 signaling in bronchial epithelial cells and immune cells;
6) gender differences in leptin, ERa and associated signaling related to pulmonary cytotoxicity in COPD patients.

These aims will be addressed by a unique mixture of in vitro mechanistic experiments in (primary) cell cultures, experimental models combined with complete or pulmonary ERa deficiency, and analyses of human lung tissue. Insight in mechanisms underlying the increased susceptibility in females to CS is crucial to understand why female patients are more susceptible to develop COPD, and to develop novel therapeutic agents specifically aimed at the growing population of female COPD patients.

  • Bedrag:
    -245.704,00
  • Looptijd:
    4 jaar, 3 maanden en 16 dagen
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    prof Dr E.F.M. Wouters
  • Projectnummer:
    3.2.10.076