The role of pulmonary brush cells in asthma

  • Naam promovendus: De heer J. Bernink
  • Instituut Universiteit: Jochem Bernink

De bijdrage en moleculaire eigenschappen van borstelcellen tijdens beschermende afweerreacties en tijdens allergische astma in de luchtwegen

Allergische astma is een chronische ontstekingsziekte van de luchtwegen die zich uit in ernstige benauwdheid en kortademigheid ten gevolge van verkramping van de spieren rond de luchtwegen, ontsteking en zwelling van de luchtwegwand en overtollige slijmproductie. Tot op heden zijn de meeste behandelingen voor astma gericht op symptoomreductie door het onderdrukken van overgevoelige afweerreacties. De onderliggende oorzaak van allergische astma is echter niet bekend.
Alhoewel afweercellen de astmatische reacties aansturen, is het vooral de cellaag die de luchtwegwand bekleden, ook wel epitheel genoemd, die in eerste instantie in aanraking komen met ingeademde allergenen. Het is dan ook de complexe wisselwerking tussen het epitheel en afweercellen die normaal gesproken zorgt voor bescherming van de luchtwegen tegen ziekteverwekkers. Bij personen met astma is deze wisselwerking vaak verstoord, waardoor afweerreacties tegen onschuldige stoffen, zoals bijvoorbeeld huisstofmijt deeltjes, pollen, en andere allergenen optreden. In het door mij voorgestelde onderzoek richt ik mij op deze wisselwerking en wil ik begrijpen welke cellen van het luchtwegepitheel allergenen herkennen en welke cellen het afweersysteem activeren. De luchtwegen zijn bekleed met verschillende types epitheelcellen die elk een specifieke functie hebben. In het door mij voorgestelde onderzoek focus ik op ??n bepaald type epitheelcel, de zogenaamde borstelcellen. Borstelcellen hebben als enige van alle beschreven epitheelcellen zowel chemo-sensorische en cytokine-uitscheidende eigenschappen, waardoor ze ingeademde lucht kunnen monitoren voor ziekmakers en bovendien afweercellen kunnen activeren. Tot op heden is er echter geen duidelijke functie van deze cellen beschreven.
Mijn hypothese is dat borstelcellen door hun unieke eigenschappen betrokken zijn bij het initiëren van afweerreacties. En zodoende zou disregulatie van deze cellen kunnen leiden tot astmatische symptomen.
Allereerst zal ik onderzoeken welke allergenen herkend worden door borstelcellen. Vervolgens onderzoek ik of borstelcellen afweercellen activeren, welke dit zijn en welk mechanisme hier aan ten grond slag ligt. Hierbij maak ik gebruik van state-of-the-art moleculaire technieken en van de, in het laboratorium van prof. Clevers ontwikkelde, humane organoide technologie. De kennis die met dit onderzoek wordt opgedaan kan worden ingezet voor de mogelijke ontwikkeling van medicatie die werkt op het voorkomen van overgevoelige afweerreacties, in plaats van het bestrijden van de symptomen.

Abstract

Allergic asthma is a common chronic inflammatory disease of the airways for which the exact cause is not known and no cure exists. Current treatments therefore focus on symptom management, rather than on targeting the source that drives this disease. In healthy individuals, the constant crosstalk between airway epithelial and tissue-resident immune cells maintains homeostasis towards commensals and non-hazardous compounds and antigens, yet provides protective immunity upon an encounter with pathogenic or toxic substances. Distortion of this crosstalk is thought to be an important driving factor for asthma development and exacerbations, which are the result of a hyperactive type 2 immune response. Therefore, it is imperative to understand how the crosstalk between the epithelial compartment of the lung and the immune system is established, maintained, and restored. Here I propose to study the underlying mechanisms that drive uncontrolled inflammatory responses by focusing on a subtype of pulmonary epithelial cells, called pulmonary brush cells (PBCs), that sense environmental cues in the inhaled air through unique chemosensory properties, and instruct immune cells by secreting cytokines and other activating proteins. To elucidate the factors that trigger PBC activation and the downstream molecular mechanisms that drive PBC effector functions, I will use human tissue, mouse models, and state-of-the-art molecular techniques including in-house pioneered human organoid technology. The knowledge gained from these studies will contribute to the design of novel therapeutics that neutralize, redirect or enhance components of the studied pathways, in order to suppress disease onset, progression or exacerbations in individuals that suffer from asthma.

  • Bedrag:
  • Looptijd:
    3 jaar,
  • Soort subsidie:
    Jonge Onderzoeker
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    4.2.18.237JO