RSV infection ans wheeze in late preterm infants

  • Naam promovendus: De heer M. Blanken
  • Instituut Universiteit: Maarten Blanken
  • Datum van promotie: 15-05-2019
  • Afgesloten

Het doel van dit proefschrift was om inzicht te krijgen in de ziektelast veroorzaakt door infecties door het respiratoir syncytieel virus (RSV) bij "laat premature zuigelingen", een omschrijving van kinderen die geboren zijn na 32 weken maar voor 36 weken zwangerschapsduur, dus 8 tot 4 weken te vroeg.
Aanvullend was het doel om strategieën te ontwikkelen om de ziektelast door RSV in deze populatie te verminderen.

De onderzoeken die in dit proefschrift beschreven worden omvatten:
• het effect van RSV preventie op de incidentie van piepende ademhaling tijdens het eerste levensjaar
• de population attributable risk, een onderzoeksmaat die het relatieve risico combineerd met de incidentie van risicofactoren voor recidiverend piepen in het eerste levensjaar
• risicofactoren voor ziekenhuisopname met een RSV infectie bepalen met als doel een risicoscore­ instrument te ontwikkelen om RSV ziekenhuisopname te voorspellen in gezonde, laat premature zuigelingen
• de kosteneffectiviteit van gerichte RSV preventie bij laat premature zuigelingen op basis van een risicoscore-instrument vergeleken met geen profylaxe

In deze samenvatting zal ik de belangrijkste bevindingen schetsen en vervolgens de resultaten gebruiken om een meer algemeen perspectief te bieden. Ik zal de last van RSV-infectie in laat premature zuigelingen beschrijven als afgeleide van mijn onderzoeken en de huidige mogelijkheden voor RSV preventie in deze populatie bespreken, rekening houdend met de kosteneffectiviteit en het potentieel van gerichte RSV preventie. Ik zal afsluiten met specifieke aanbevelingen voor verder onderzoek naar RSV preventie.

Onze studies tonen aan dat de incidentie van RSV-ziekenhuisincidentie bij laat premature zuigelingen 4-5% is,en twee- tot driemaal hoger bij hoog-risico zuigelingen op basis van een risicoscore-instrument met 3-4 risicofactoren. RSV-infectie lijkt een belangrijk oorzakelijk mechanisme te zijn bij het ontstaan van een vroege piepende ademhaling in deze populatie. Ernstige RSV-infecties en daaropvolgende piepende ademhaling zijn te voorkomen bij laat premature zuigelingen met een gerichte RSV preventie met behulp van RSV-specifieke monoklonale antilichamen (moAb). De kosteneffectiviteit van deze interventie is echter niet gunstig voor grootschalig gebruik.

Hoofdstuk 2 en 3 beschrijven dat RSV preventie met een monoklonaal antilichaam bij laat premature zuigelingen het aantal door ouders gerapporteerde dagen met piepende ademhaling in het eerste levensjaar sterk vermindert, zelfs na het einde van de behandeling en na het RSV-seizoen, lopend van
1oktober tot 1april. RSV preventie gaat gepaard met een relatieve vermindering van 61% van het aantal dagen met een piepende ademhaling. Dit geeft aan dat RSV-infectie tijdens de kindertijd een belangrijk mechanisme is in de pathogenese van piepende ademhaling bij deze specifieke populatie.
Hoofdstuk 4 illustreert dat een groot deel van de incidentie van recurrent wheezing (RW) kan worden verklaard door virale blootstelling. Er bestaat een sterke relatie tussen RSV-bronchiolitis ziekenhuisopname en recidiverende piepende ademhaling, maar de bijdrage aan de totale incidentie van RW is relatief bescheiden in vergelijking met andere risicofactoren, zoals dagopvang, die geassocieerd zijn met virale blootstelling.

Hoofdstuk 5 en 6 schetst de ontwikkeling en validatie van een Nederlands risicoscore-instrument om een subgroep van laat premature zuigelingen te identificeren met een tien keer hoger risico op RSV­ hospitalisatie dan de referentiegroep van voldragen zuigelingen. Verder hebben we in een internationale samenwerking een meta-analyse uitgevoerd van meerdere gepubliceerde risicoscore­ instrumenten, waaronder het Nederlandse instrument, om een gevalideerde risicoscore-instrument te bieden die van toepassing is op het noordelijk halfrond. Dit initiatief biedt de basis voor landenspecifieke kosteneffectiviteitsanalyses voor huidige en toekomstige RSV preventiestrategieën.

Hoofdstuk 7 en 8 beschrijven dat gerichte RSV preventie, waarbij niet alleen rekening wordt gehouden met ziekenhuisopnames, maar ook met piepende ademhaling in een subgroep van zuigelingen met een hoog risico op RSV-hospitalisatie,niet kosteneffectief was in het verminderen van de RSV belasting bij laat premature zuigelingen. Hoewel de belasting van RSV-infectie groot is bij laat premature kinderen, moeten de kosten van RSV preventie met monoklonale antilichamen afnemen voordat grootschalig gebruik bij hoog-risico laat premature zuigelingen kan worden gerechtvaardigd.

Implicaties voor de huidige RSV preventie; Onze onderzoekersgroep was de eerste om een causaal mechanisme te beschrijven tussen RSV­ infectie en vroege piepende ademhalingsklachten en we ontwikkelden een gevalideerde risicoscore­ instrument om gerichte RSV preventie mogelijk te maken. We berekenden dat de huidige RSV preventiemogelijkheden niet voldoende zijn om kosteneffectieve strategieën te bieden voor het verminderen van de RSV ziektelast

Kosteneffectiviteitsanalyses zijn een belangrijk onderdeel geworden van het huidige RSV preventiebeleid omdat beperkingen van het gezondheidszorgbudget meer dan ooit nodig zijn om de stijgende kosten voor de gezondheidszorg te beperken. In 2014 heeft de American Academy of Pediatrics (AAP) haar meest recente richtlijnen gepubliceerd waarin de groepen zuigelingen worden geïdentificeerd die recht hebben op RSV-profylaxe1 Deze richtlijn beveelt palivizumab-profylaxe aan voor zuigelingen geboren vóór 29 weken en 0 dagen en geselecteerde hoog-risicogroepen, waaronder kinderen met bronchopulmonale dysplasie en hemodynamisch significante hartaandoeningen. Risicofactoren voor ernstige RSV ziekte werden als onbelangrijk beschouwd. De onderbouwing en de kwaliteit van het bewijs voor deze nieuwe richtlijn is beperkt en wordt voornamelijk bepaald door de
New Vaccine Surveillance Netwerk Study, waarin 559 hospitalisatiesin de periode 2000-2004 werden geanalyseerd, waaronder 12 gehospitaliseerde zuigelingen geboren vóór 29 weken zwangerschapsduur 2 • Dit leidde tot enige discussie en verschillende publicaties die zowel de nieuwe richtlijn als een maatregel voor het reduceren van gezondheidszorg kosten, maar ook andere die de nieuwe richtlijn ondersteunen door het beschrijven van geen verschil in RSV-gerelateerde ziekenhuisopnames en ziektelast vóór en na de nieuwe richtlijn 3 8• Ondanks alle discussies zal deze niet snel veranderen. In november 2017 hebben de Commissie infectieziekten en de Subcommissie Bronchiolitis van de AAP opnieuw alle beschikbare gegevens met betrekking tot palivizumab besproken en beide groepen hebben de aanbevelingen in de RSV-beleidsverklaring en het technisch rapport van 2014 opnieuw bevestigd. De impact van de AAP-richtlijnen is aanzienlijk en deze meer beperkte RSV preventierichtlijn is tegenwoordig in meerdere landen overgenomen. Momenteel bespreekt het de subcommissie Neonatologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde de reikwijdte van de huidige Nederlandse RSV preventierichtlijnen.

Het debat over de richtlijn voor RSV-immunoprofylaxe is begrijpelijk omdat wijdverspreide palivizumab-profylaxe wordt belemmerd door hoge kosten van de therapie en onhandige maandelijkse intramusculaire toediening. In 2017 bedroegen de jaarlijkse kosten van het huidige profylaxeprogramma van RSV palivizumab € 12,8 miljoen in Nederland (online Gipdatabank.nl). Deze kosten werden gemaakt door 2.797 zuigelingen die palivizumab kregen en behoorden tot een van de categorieën van kinderen voor wie palivizumab vergoed wordt.

Dit is € 3 miljoen meer dan de totale kosten per jaar voor een veel gebruikt geneesmiddel zoals Nexium (esomeprazol) waarvoor er meer dan 200.000 gebruikers in Nederland zijn en 50% meer dan de totale kosten voor Ventolin (salbutamol),waarvoor de totale kosten € 7,9 miljoen zijn voor meer dan 800.000 gebruikers 9 • In het licht van deze vergelijkingen moet er een zorgvuldige afweging gemaakt worden voordat het uitbreiden van de indicatie voor palivizumab tegen hogere kosten wordt overwogen. Het is belangrijk om te overwegen dat premature zuigelingen een zeer kwetsbare populatie zijn. De

toewijzing van ons budget voor gezondheidszorg vereist een keuze tussen enerzijds het prioriteren van bepaalde groepen kwetsbare patiënten of anderzijds de behandeling voor elke patiënt als gelijkwaardig beschouwen van. Moeten we investeren in een curatieve behandeling om nog een (deel van een) Quality Adjusted Live Year (QALY), gedefinieerd als een jaar in volledige gezondheid, te winnen voor een 80-jarige man of moeten we investeren in een preventieve behandeling om de gezondheid te beschermen van een 3 maanden oude,laat premature zuigeling? Een QALY is op zichzelf blind voor wie de QALY verliest of wint en houdt geen rekening met de gezondheidstoestand, de ernst van de ziekte of persoonlijke kenmerken zoals leeftijd of maatschappelijke rol zoals ouder van jonge kinderen zijn of mantelzorger. Dit kan worden gestuurd door overheidsbeleid of door QALY-weging ten gunste van bijvoorbeeld kinderen of jonge volwassenen die productief zijn en de zorg voor jonge kinderen hebben in vergelijking met ouderen, hier niet nader omschreven. De impact van economische productiviteit op gezondheid-economische beslissingen is een ander moeilijk debat waarvoor beleidsmakers en onderzoekers geen duidelijk antwoord hebben.

Er bestaat een kloof tussen de huidige praktijk van geen RSV preventie voor laat premature zuigelingen en de algehele motivatie om de RSV-belasting in deze populatie te verminderen. Deze kloof kan mogelijk worden overbrugd met de identificatie van een subgroep van laat premature zuigelingen met een hoog risico. Ik stel voor om een risicoscore-instrument te gebruiken om gerichte RSV preventie te sturen en de kosteneffectiviteit van deze aanpak te analyseren. Hoewel wenselijk in een tijd van budgettaire beperkingen in de gezondheidszorg, blijft gerichte preventie weliswaar een zeldzame maar geaccepteerde aanpak 10 13.

Zelfs als RSV-profylaxe gericht aan slechts 10% van de laat premature zuigelingen met een geschat risico van >10% voor RSV-hospitalisatie wordt gegeven, resulteert dit in een incrementele kosten­ batenverhouding van >€ 200.000 per gewonnen QALY. Dit is nog steeds ruim boven de informele Nederlandse drempel voor kosteneffectiviteit van € 80.000 per gewonnen QALY. De vermindering van RSV-gerelateerde piepende ademhaling door profylaxe voegt weinig toe aan de kosteneffectiviteit omdat de totale kosten van piepende ademhaling laag zijn wat betreft medicatiegebruik en ziekenhuisopnamen. Bovendien is de hiermee gewonnen hoeveelheid QALY's laag als piepende ademhaling zich niet ontwikkeld tot levenslange astma.

Op basis van mijn berekening zou er een prijsverlaging van 60% moeten komen van de huidige beschikbare RSV-profylaxe, palivizumab, voor een aanvaardbaar kosteneffectiviteitsniveau uitgaande van een drempel van € 80.000 per QALY. Een prijsdaling van> 90% zou resulteren in een kostenbesparende strategie. Onlangs is een belangrijke stap gezet in de richting van meer betaalbare RSV preventie in de vorm van een door het ministerie onderhandelde prijsverlaging van Synagis (palivizumab) van ongeveer 30% in Nederland 14• Op zich is deze maatregel niet voldoende om hierop de vergoeding van palivizumab uit te breiden naar laat premature zuigelingen met een hoog risico, maar het is een belangrijke eerste stap.

In mijn artikel over de kosteneffectiviteit van RSV preventie beschreef ik dat het eventueel voorkomen van astma diagnoses de uitkomst van de analyse zou kunnen beïnvloeden. Tijdens de uitvoering van het onderzoek beschreven in dit proefschrift waren we beperkt tot 1jaar follow-up data. De 6-jaar durende vervolgstudie van onze studie was essentieel om de relatie van RSV-infectie en de diagnose van astma op 6-jarige leeftijd te expliciteren. Mijn collega Nienke Scheltema et al. beschreven een afnemend beschermend effect op piepende ademhaling tot de leeftijd van 6 jaar zonder verband met de diagnose van astma op schoolleeftijd.

Samenvattend is de belangrijkste ziektelast van RSV­infectie in het eerste jaar van het leven met een afnemend effect in de loop van de eerste 6 jaar van het leven. Daarom zou het vergroten van de tijdshorizon van de kosteneffectiviteit analyses niet meer kosten voor de gezondheidszorg omvatten en daarmee niet bijdragen aan een gunstiger incrementele kosten-batenverhouding. Toekomstige RSV preventie; Betaalbare RSV preventie moet worden gezocht in nieuwe RSV preventie interventies, zoals nieuwe moAbs met verlengde halfwaardetijd, waardoor ze langer werken en minder vaak toegediend hoeven te worden, palivizumab biosimilars, die potentieel goedkoper zijn, of een RSV-vaccin. Naar aanleiding van mijn beschrijving van de ziektelast van RSV-infectie bij laat premature zuigelingen en de opties voor preventie, is er nog steeds een grote behoefte aan een relatief goedkoop product dat net zo effectief of zelfs effectiever is dan palivizumab. Idealiter zou deze behandeling een verbeterd kosten­ batenprofiel en een minder belastende of minder frequente toediening hebben om gebruik bij een grotere populatie van at-risk zuigelingen te rechtvaardigen. De RSV-behandelingen die momenteel worden ontwikkeld, omvatten meer dan 20 vaccins en therapeutische middelen in actieve klinische onderzoeken en een gelijk aantal in de preklinische fase (PATH-momentopname) (figuur 1).

Een andere aanpak wordt momenteel onderzocht in het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Onderzoekers Löwensteyn en Mazur van de RSV Research Group hebben neusdruppels ontwikkeld op basis van commercieel palivizumab om de veiligheid en werkzaamheid ervan in de preventie van RSV­
infectie te bepalen. De fase 1I la-b-onderzoeken kregen ethische goedkeuring en zijn momenteel actief. Intranasale palivizumab heeft de potentie om een goedkope optie te zijn in vergelijking met intramusculaire palivizumab,als het even effectief is bij lage doses, gericht op het lokale neusslijmvlies. Een mogelijk nadeel is de mogelijke noodzaak van frequente (dagelijkse) doses. Met betrekking tot nieuwe verlengde halfwaardetijd moAbs hebben Zhu et al. veelbelovende voorlopige resultaten op een verlengde halfwaardetijd RSV-specifieke moAb,MEDI8897, gepubliceerd. Ze suggereren door middel van modellering op basis van de bekende farmacakinetiek van palivizumab dat een enkele toediening van MEDI8897 bij een geschikte dosis zal leiden tot serumspiegels die correleren met bijna complete bescherming tegen RSV bij katoenratten. De recente
publicatie van de 1b I 2a dosis-escalatiestudie bij gezonde te vroeg geboren zuigelingen beschrijft een gunstig veiligheidsprofiel en een 5-maanden durend RSV-beschermingsprofiel op basis van serumconcentraties.
Op 20 december 2018 meldde Medlmmune dat de fase 2b-studie van MEDI8897, ook bekend als nirsevimab, bij gezonde zuigelingen van 29 tot 34 weken zwangerschapsduur is voltooid. De resultaten zijn naar verluidt veelbelovend omdat op 5 februari 2019 Medlmmune door het European Medicines Agency (EMA) in aanmerking kwam voor het PRIME programma op basis van positieve primairy analyses van de fase 2b trail. PRIME is een programma ter ondersteuning van de ontwikkeling van geneesmiddelen die gericht zijn op een onvervulde behoefte en is gericht op het optimaliseren van ontwikkelingsplannen en het versnellen van de evaluatie voor implementatie. Enige bedenkingen ten aanzien van de verwachtingen van MEDI8897 zijn noodzakelijk, vooral in het licht van de niet-goedkeuring van motavizumab door het Federal Drugs Agency (FDA),de Amerikaanse EMA, in 2010. De tekenen leken allemaal positief te zijn voor dit "ultra-krachtige, hoge affiniteit, gehumaniseerde moAb afgeleid van palivizumab". Klinische onderzoeken hebben echter aangetoond dat motavizumab werd geassocieerd met ongunstige huidreacties. Negentien motavizumab-patiënten hadden "hooggradige overgevoeligheidsreacties" en 3 gevallen van anafylaxie, vergeleken met geen ernstige allergische reacties in de palivizumab-groep, waardoor de FDA concludeerde dat motavizumab geen voordelen ten opzichte van palivizumab bood en dat het mogelijk gevaarlijker is. MEDI8897 kan echter potentieel kostenbesparend zijn bij hoog-risico laat premature zuigelingen tegen een "vaccinprijs" van €500, zoals geschat in ons kosteneffectiviteitsonderzoek voor palivizumab, uitgaande van een enkele dosis die seizoenlange bescherming biedt . Voor deze schatting gaan we uit van een met hoog-risico geassocieerde RSV­ hospitalisatiegraad van 10% en een effectiviteit van 80%. De totale kosten voor seizoenlange bescherming moeten lager zijn als de incidentie van ziekenhuisopnames in de target popuiatien of de werkzaamheid lager is.Rekening houdend met kosten voor onderzoek en ontwikkeling (R&D),mogelijk met inbegrip van R&D van het mislukte motavizumab en de relatief hoge productiekosten van monoklonale antilichamen, vind ik het moeilijk om een gunstige kosteneffectiviteit voor het product te verwachten. Omdat R&D-kosten relatief vaste kosten zijn mogelijk vermeerderd met de "verloren" motaviz umab R&D-kosten en productiekosten die relatief hoog zijn omdat monoklonale antilichamen worden vervaardigd in zoogdiercellen met een laag rendement en tijdrovend proces, is het waarschijnlijker dat dat de dosisprijs een aantal maal hoger zal zijn.

Een andere, meer betaalbare benadering zou de introductie van een palivizumab biosimilar zijn. Biosimilars zijn zeer vergelijkbaar, maar niet gelijk aan de originele biologicals, in dit geval het monoklonale antilichaam palivizumab. Biologieals zijn geïsoleerd uit een verscheidenheid aan natuurlijke bronnen,van mensen, dieren of micro-organismen en kunnen worden geproduceerd door biotechnologische methoden en andere geavanceerde technologieën. Een biologica! en een biosimilar komen nooit volledig overeen vanwege de natuurlijke variabiliteit die inherent is aan het productieproces van biologische geneesmiddelen. Voor hun ontwikkeling streeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) naar het voorkomen van onnodige herhaling van reeds uitgevoerde klinische proeven met het referentiegeneesmiddel, i.e. biologica!. In plaats daarvan moeten bedrijven en onderzoekers aantonen dat hun biologische geneesmiddel "sterk gelijk" is aan het referentiegeneesmiddel. Bovendien moeten testen geen klinisch relevante verschillen aantonen tussen de biosimilar en het referentiegeneesmiddel op het gebied van van veiligheid, kwaliteit en werkzaamheid. Momenteel wordt een palivizumab biosimilar,genaamd lunamab,onderzocht in een samenwerkingsproject waarbij de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en lokale fabrikanten betrokken zijn ( mAbXience, Libbs, Medigen en SPIMACO) in landen met lage inkomens, ondersteund door het Utrecht Centre for Affordable Biotherapeutics (UCAB). Het ontwikkelingsproces met betrekking tot chemische aspecten, productie en controle van het studiegeneesmiddel voor het klinische programma, waarbij het medicijn eerst in gezonde volwassenen in een fase I-onderzoek zal worden getest, zal naar verwachting over een kunnen beginnen (update N. Dorrestijn I UCAB, persoonlijke communicatie). In het ontwikkelingsproces werd een prijsonderzoek uitgevoerd op basis van gepubliceerde RSV-incidentiegegevens uit Brazilië om een benchmark prijs vast te kunnen stellen voor een aanvaardbaar kosteneffectiviteitsniveau. Deze studie concludeerde dat een eenheidsprijs in het bereik van $ 119-149 zou resulteren in de kostenneutrale implementatie van een palivizumab biosimilar gericht op premature zuigelingen36 weken zwangerschapsduur.

Wat betreft de prijsbepaling van een palivizumab biosimilar, schatte ik dat met het momenteel beschikbare palivizumab-product voor een eenheidsprijs van € 100 en 5 maandelijkse doses, een kostenbesparende strategie zou kunnen worden gerealiseerd voor hoog-risico laat premature zuigelingen tegen een kosteneffectiviteit threshold van € 80.000 per QALY. Deze prijsdaling lijkt onwaarschijnlijk omdat de prijsverlagingen naar verwachting eerder tussen de 20-30% zal liggen, zoals geïllustreerd door infliximab (Remicade) biosimilars Remsima, Intleetra en Flixabi. Dit contrast is aanzienlijk in vergelijking met de 80% korting die optreedt wanneer generieke versies van non­ biologica! geneesmiddelen op de markt worden gebracht. Recente ontwikkelingen zijn echter veelbelovend, zoals blijkt uit de prijsontwikkelingen van biologica! Humira (adalimumab), waarbij de distributeur AbbVie naar verluidt bereid is kortingen tot 80% te bieden op de Noordse tendermarkt in een gevecht met verschillende adalimumab-biosimilars.

In tegenstelling tot het volgende RSV-specifieke monoklonale antilichaam of biosimilar, zou een RSV­ vaccin effectiever en minder duur kunnen blijken, waarbij implementatie in een grotere populatie premature of zelfs voldragen zuigelingen zou kunnen worden overwogen. Hieronder vindt u een momentopname van de huidige RSV-vaccins en monoklonale antilichamen in verschillende stadia van ontwikkeling van preklinische dierstudies tot verschillende fasen van evoluerende klinische onderzoeken. Het vaccin in de meest geavanceerde ontwikkelingsfase is een maternaal vaccin van nanodeeltjes dat zich richt op het RSV F-oppervlakte-eiwit datNovavax (augustus 2017) heeft ontwikkeld.

Voortgekomen uit onderzoek 8.1.19.046