Stimulatie van weefselherstel in COPD via beïnvloeding van de micro-omgeving

  • Naam promovendus: Dr R. Gosens
  • Instituut Universiteit: Reinoud Gosens

In de longen komen voorlopercellen voor. Samen met structurele cellen van de long zorgen de voorlopercellen voor het herstel van longweefsel na schade. Bij patiënten met COPD werkt dit proces niet goed. Ook functioneren de groeifactoren die deze celtypen aanzetten tot herstel onvoldoende. Het uiteindelijke doel van het onderzoek is om de voorlopercellen weer te stimuleren tot weefselherstel en daarmee nieuwe aanknopingspunten te vinden voor longweefselherstel bij COPD.

COPD is een tot nu toe ongeneeslijke longziekte, die in de Westerse wereld meestal door roken wordt veroorzaakt. Patiënten met COPD hebben last van kortademigheid, hoesten en vermoeidheid. Dit wordt veroorzaakt door een ontsteking en schade aan luchtwegen en longblaasjes.

De schade kan niet worden hersteld met de huidige geneesmiddelen. En ook al is men gestopt met roken, toch worden de klachten na verloop van tijd vaak erger. Het stoppen van verdere beschadiging, en - bij voorkeur - het herstellen van de beschadiging, vormen dan ook belangrijke uitdagingen voor onderzoek met als doel de kansen voor behandeling te vergroten.

In de longen komen voorlopercellen voor. Dat zijn cellen die op stamcellen lijken. Samen met structurele cellen van de long zorgen de voorlopercellen voor het herstel van longweefsel na schade. Bij patiënten met COPD werkt dit proces niet goed. Ook functioneren de groeifactoren die deze celtypen aanzetten tot herstel onvoldoende.

Het uiteindelijke doel van het onderzoek is om de voorlopercellen weer te stimuleren tot weefselherstel en daarmee nieuwe aanknopingspunten te vinden voor longweefselherstel bij COPD. In het voorgestelde project willen we gaan onderzoeken hoe het herstelvermogen defect raakt als gevolg van de ontsteking en de zuurstofradicalen die door roken in de longen worden vrijgemaakt.

Zuurstofradicalen zijn kortlevende, zeer reactieve zuurstofdeeltjes die zogenaamde oxidatieve stress veroorzaken. Wij hebben aanwijzingen dat deze oxidatieve stress de functie van de voor weefselherstel zo belangrijke groeifactoren kan beschadigen. Ook kan oxidatieve stress de signaaloverdracht in de voorlopercellen verstoren zodat de groeifactoren geen effect meer hebben op longweefselherstel.

Onze aanwijzingen wijzen verder op de betrokkenheid van specifieke enzymen in de cel. Dat maakt deze enzymen een aantrekkelijk doelwit voor nieuwe geneesmiddelen.
Een team van ervaren farmacologen, pathologen, (stam)celbiologen en longartsen zal zich in dit project bezighouden met de vraag of ontsteking en oxidatieve stress ten grondslag liggen aan het defecte weefselherstel bij COPD. Wij zullen onderzoeken hoe deze processen groeifactoren precies kunnen beschadigen en wat hiervan de gevolgen zijn voor longweefselherstel bij patiënten met COPD. We kunnen hiervoor gebruik maken van reeds beschikbaar patientmateriaal.

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by a progressive loss of lung function with airflow obstruction that is not fully reversible. The key problem underlying COPD is defective airway and alveolar repair in response to inflammation and oxidative stress, causing bronchitis, small airways remodeling and emphysema. As current therapies do not modify the course of the disease in COPD, new therapies need to be developed.

Epithelial progenitor cells of the distal lung interact with structural cells such as fibroblasts to contribute to lung repair, which is driven by canonical WNT/?-catenin signaling. This mechanism is impaired in COPD, in part because chronic inflammation and oxidative stress provide a hostile local microenvironment in the COPD lung, not only causing damage, but also hampering repair responses. We now demonstrate that inflammation and oxidative stress directly and indirectly affect canonical WNT/?-catenin signaling (responsible for repair) and that reversal of this process using targeted pharmacological inhibition is possible. We hypothesize that the distortion of regenerative signaling is driven by a canonical to noncanonical WNT signaling switch, skewing signaling towards JNK, p38 and Rho-kinase, which lead to halted repair. These pathways provide rational drug targets for alveolar repair and we propose that it is possible to restore lung repair by targeting these pathways.

A team of pharmacologists, pathologists, (stem) cell biologists and pulmonologists will form a consortium to investigate this hypothesis in detail. We propose experiments to investigate i) how inflammation and oxidative stress promote a canonical to non-canonical WNT signalling switch; ii) whether this pathway cross-talk contributes to impaired lung repair in COPD; and iii) whether these pathways can be targeted pharmacologically in order to restore endogenous and progenitor cell mediated repair.

  • Bedrag:
  • Looptijd:
    5 jaar,
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    5.1.17.166