Verandering in het respiratoire microbiologische and biochemische milieu na de start van CFTR gerich

  • Naam promovendus: Dr L.D.J. Bos
  • Instituut Universiteit: Lieuwe Bos

Taaislijmziekte ontstaat door een verminderde functionaliteit van het CFTR molecuul. Nieuwe geneesmiddelen verbeteren de werking van het CFTR en verbeteren daarmee de longfunctie in patiënten met bepaalde mutaties. Het is bekend wat deze medicijnen doen op de menselijke cellen in de long, maar het is geheel onduidelijk hoe de bacteriële gemeenschap hierop reageert. Het doel van deze studie is om te evalueren hoe de bacteriën in de long reageren op gerichte behandeling ten aanzien van CFTR.

Taaislijmziekte ontstaat door een verminderde functionaliteit van het CFTR molecuul. Hierdoor worden de longen van patiënten met taaislijmziekte gekarakteriseerd door verminderde klaring van slijm, een hoge zuurgraad, een ontstekingsreactie en grote hoeveelheden bacteriën. Deze factoren leiden tot frequente exacerbaties doordat de samenstelling van bacteriën in de long uit balans raakt. Hierdoor vermindert de longfunctie. Nieuwe geneesmiddelen verbeteren de werking van het CFTR en verbeteren daarmee de longfunctie in patiënten met bepaalde mutaties. Het is bekend wat deze medicijnen doen op de menselijke cellen in de long, maar het is geheel onduidelijk hoe de bacteriële gemeenschap hierop reageert. Het doel van deze studie is om te evalueren hoe de bacteriën in de long reageren op gerichte behandeling ten aanzien van CFTR. Om dit goed te kunnen bestuderen moeten we ook in kaart brengen hoe het biochemische milieu in de long verandert; de bacteriën volgen immers de voedingsstoffen die hen laat vermenigvuldigen. Om dit plan uit te kunnen voeren willen we patiënten die gaan starten met de nieuwe medicijnen gaan vervolgen. Er zal een eerste meting plaatsvinden vlak voordat het medicijn wordt gestart en een tweede drie maanden later. Bij beide metingen zullen de standaard testen van een bezoek aan de polikliniek worden gedaan (longfunctie, kweek van het slijm, etc.) en daarnaast zal er door middel van een slangetje door de keel (bronchoscoop) met wat vocht een gedeelte van de long worden gespoeld. Hierdoor kunnen we betrouwbare informatie verkrijgen over wat er onder in de long gebeurt. Dit materiaal zal worden geanalyseerd op de aanwezigheid van bacteriën door middel van genetische analyse. Hierdoor kunnen we niet alleen bepalen welke bacteriën aanwezig zijn, maar ook tot welke processen zij in staat zijn. Daarnaast wordt de samenstelling van de voedingsstoffen en afvalproducten in de vloeistof in kaart gebracht. Deze twee worden gecombineerd in een computer programma waarmee we kunnen achterhalen wat er gaande is met de bacteriën in de long, voor en na behandeling. Hierdoor hopen wij te kunnen voorspellen wie wel en wie niet baat hebben bij de behandeling en hopen wij aan te kunnen sturen op een gezondere bacteriële flora in de long nadat de behandeling is gestart.

Abstract

The lungs of patients with CF are characterized by (1) impaired mucus clearance, (2) acidic milieu, (3) increased neutrophils but impaired function and (4) increased bacterial loads. Novel therapies target the CF transport receptor (CFTR) and increase it’s activity. They improve lung function in patients with a specific mutation. However, very little is known about the influence of the targeted CFTR therapies on the respiratory microbiome. One of the major challenges in CF is to limit the colonization of the respiratory tract by well-adapted microbes such as Pseudomonas and maintain a healthy respiratory flora.
In this study, we aim to evaluate the changes in the composition and the function of the respiratory microbiome after the initiation of targeted CFTR therapy. Second we want to relate the change in respiratory biochemical and microbial environment to clinical changes (for example lung function). Finally, we will explore the differences in pre-medication respiratory microbiome / metabolome between patients that clinically respond and do not respond to treatment.
Twenty patients that start on CFTR targeted therapies will be included. Oral and tracheal samples will be obtained and a bronchial washing will be performed via bronchoscopy before start of treatment and three months thereafter. Routinely obtained clinical assessments will also be performed at that time. Bacterial DNA will be sequenced using metagenomics techniques. DNA sequences will be used to construct a phylogenetic tree and matched against a reference database with DNA sequences that correspond to certain enzymes. The biochemical environment will be studied by metabolomics analysis. The data will be combined using the KEGG database as reference to reconstruct the bacterial environment in the lung before and after the start of therapy. This gives insight in which bacteria are present, what they are capable of doing and how they influence their environment.

  • Bedrag:
    198.790,00
  • Looptijd:
    3 jaar, en 1 dag
  • Soort subsidie:
    Jonge Onderzoeker
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    5.2.16.126JO