Verandert oxidatieve stress het functioneren van macrofagen tijdens longaanvallen van astma en COPD?

  • Naam promovendus: Dr B.N. Melgert
  • Instituut Universiteit: Rijks Universiteit Groningen

Onderzoek naar effecten van oxidatieve stress op functioneren van afweercellen in de long (macrofagen) bij longaanvallen van astma en COPD. Met onze studies verwachten wij een bijdrage te kunnen leveren aan het verminderen van de ernst van longaanvallen en mogelijk zelfs aan het voorkomen van longaanvallen door het ontwikkelen van geneesmiddelen die oxidatieve stress verlagen en/of het functioneren van macrofagen verbeteren. Daarnaast zullen de resultaten van dit onderzoek bijdragen aan het opsporen van patiënten die een grote kans hebben een ernstige longaanval te ontwikkelen, zodat deze patiënten meer nauwlettend gevolgd en eventueel preventief behandeld kunnen worden.

Achtergrond: Longaanvallen bij astma/COPD zijn plotselinge verslechteringen van het ziektebeeld die het dagelijks functioneren van de patiënten ernstig verstoren. Virusinfecties zijn een belangrijke oorzaak van deze longaanvallen. Er bestaat nog geen effectief geneesmiddel dat longaanvallen vermindert of voorkomt.
Patiënten met astma en COPD hebben ontstekingscellen in de longen die schade aan longcellen kunnen veroorzaken door het maken van reactieve zuurstofprodukten (oxidatieve stress). Wij hebben gevonden dat hoe meer oxidatieve stress er is tijdens een stabiele fase van de ziekte, hoe ernstiger een door ons opgewekte milde longaanval zal zijn. Daarnaast blijken in de longen van patiënten met astma en COPD belangrijke afweercellen (macrofagen) zo veranderd te zijn, dat deze minder goed kunnen reageren op longaanvallen vergeleken met macrofagen van gezonde mensen. Dit heeft mogelijk te maken met de oxidatieve stress waar deze macrofagen aan zijn blootgesteld in de longen van patiënten.

Hypothese: Wij veronderstellen dat oxidatieve stress macrofagen zo veranderd dat hun bijdrage aan de afweer tegen virussen wordt geremd en ze tegelijkertijd meer ontstekingsbevorderende componenten produceren. Dit leidt tot een (ernstigere) longaanval, terwijl macrofagen in gezonden mensen en patiënten met minder oxidatieve stress, virussen beter kunnen bestrijden.

Vragen en aanpak: Om dit te onderzoeken gaan wij macrofagen van gezonde mensen en patiënten met astma/COPD in kaart brengen, voor en na een experimentele blootstelling aan het verkoudheidsvirus. Blootstelling aan dit virus geeft een verkoudheid en bij patiënten ook een milde longaanval. Macrofagen kunnen wij met weinig belasting voor patiënten verkrijgen uit opgehoest longslijm. Omdat spontane longaanvallen ernstiger verlopen, zullen wij de resultaten van experimentele longaanvallen vergelijken met spontane longaanvallen. Met muismodellen voor longaanvallen van astma/COPD willen wij testen of remming van oxidatieve stress en/of het verbeteren van macrofaag-functioneren kan leiden tot een minder ernstig verloop of zelfs het voorkomen van een door virus veroorzaakte longaanval.

Perspectief: Met onze studies verwachten wij een bijdrage te kunnen leveren aan het verminderen van de ernst van longaanvallen en mogelijk zelfs aan het voorkomen van longaanvallen door het ontwikkelen van geneesmiddelen die oxidatieve stress verlagen en/of het functioneren van macrofagen verbeteren. Daarnaast zullen de resultaten van dit onderzoek bijdragen aan het opsporen van patiënten die een grote kans hebben een ernstige longaanval te ontwikkelen, zodat deze patiënten meer nauwlettend gevolgd en eventueel preventief behandeld kunnen worden.

Abstract

Background: Periodic acute worsening of symptoms (exacerbations) of asthma/COPD are predominantly triggered by respiratory viral infections and a major burden to patients. Oxidative stress is a common feature of these exacerbations. Intriguingly, we recently found that the extent of oxidative stress at baseline correlated with the severity of experimental exacerbation in asthma patients. In addition, baseline oxidative stress correlated inversely with the capacity of alveolar macrophages to respond adequately to superoxide, resulting in pro-inflammatory responses. We also found that macrophage polarization and function are aberrant in asthma and COPD, which may be induced by oxidative stress and influence their control of antiviral responses.

Hypothesis: We hypothesize that high baseline oxidative stress affects macrophage differentiation and activation, with deleterious consequences for the ability of macrophages to control antiviral responses, which leads to (more severe) exacerbations.

Approach: This consortium employs the expertise of three research groups to investigate the effects of oxidative stress on alveolar macrophage function. Moderate asthma patients, GOLD2 COPD patients and healthy individuals will be subjected to rhinovirus16-induced moderate exacerbations. The transcriptome of sputum macrophages before and after challenge will be analysed together with oxidative stress, anti-oxidant, antiviral and inflammatory responses, and macrophage polarization in relation to the drop in FEV1. Findings will be compared to spontaneous exacerbations in asthma/COPD patients. These studies will identify targets for pharmacological modulation that we will be further investigate in vitro and in vivo in murine exacerbation models. Preliminary studies have already yielded Nrf2 and ACP5 as potential new targets. Critical involvement of these molecules will be tested in murine exacerbation models using Nrf2 activators and our new specific inhibitors of ACP5.

Relevance: This project will provide a rationale for identifying patients at risk for severe exacerbations and for developing drugs that relieve or prevent virus-induced exacerbations in asthma and COPD.

  • Bedrag:
    750.000,00
  • Looptijd:
    5 jaar,
  • Soort subsidie:
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    4.1.15.002