Verbetering van stamcelfunctie bij emfyseem

  • Naam promovendus: Dr I.H. Heijink
  • Instituut Universiteit: UMCG

In Nederland lijden circa 80.000 patiënten aan emfyseem, gekenmerkt door afbraak van longblaasjes. Deze schade is onomkeerbaar en emfyseem is niet te genezen. Momenteel is longtransplantatie de enige behandelmogelijkheid, met als nadeel levenslange medicatie om afstoting te voorkomen. Een nieuwe ontwikkeling is de regeneratieve geneeskunde, een herstelbehandeling met lichaamseigen stamcellen en biologisch hechtmateriaal.

Emfyseem, een van de verschijningsvormen van chronische obstructieve longziekte (COPD), gaat gepaard met een ontstekingsproces in de longen, leidend tot longschade, versnelde longveroudering en longfunctieverlies. In Nederland lijden circa 80.000 patiënten aan emfyseem, gekenmerkt door afbraak van longblaasjes. Deze schade is onomkeerbaar en emfyseem is niet te genezen. Momenteel is longtransplantatie de enige behandelmogelijkheid, met als nadeel levenslange medicatie om afstoting te voorkomen. Een nieuwe ontwikkeling is de regeneratieve geneeskunde, een herstelbehandeling met lichaamseigen stamcellen en biologisch hechtmateriaal. Deze strategie heeft in proefdiermodellen veelbelovende resultaten opgeleverd, vooral met bindweefsel stamcellen verkregen uit de long. Naast het bevorderen van reparatieprocessen door de aanmaak van groeifactoren en belangrijke structurele eiwitvezels (zoals collageen), kunnen deze stamcellen ontstekingsprocessen onderdrukken. Ondanks het grote potentieel van stamceltherapie, moeten er nog belangrijke barrières overwonnen worden voordat de kapotte longen van emfyseempatiënten kunnen worden gerepareerd met deze behandeling. Ten eerste zijn er aanwijzingen dat het herstelvermogen van stamcellen verminderd is bij COPD patiënten, mogelijk ten gevolge van versnelde cel-veroudering door blootstelling aan sigarettenrook, of ten gevolge van defecten in genen betrokken bij longontwikkeling en herstel. Ten tweede leidt het aanzienlijke verlies van longweefsel en afbraak van de natuurlijke hechtbodem (de matrix) bij emfyseem mogelijk tot een minder goede hechting van stamcellen en een verminderde reparatiefunctie. Het gebruik van biologisch hechtmateriaal kan hier mogelijk een uitkomst bieden. Het is echter nog onduidelijk welke componenten een dergelijke matrix zou moeten bevatten om de aanhechting en functie van stamcellen optimaal te bevorderen. Daarnaast is er op dit moment nog veel onduidelijkheid over het verminderde reparatievermogen van stamcellen bij emfyseem en de verstoorde interactie van deze cellen met hun omgeving. Wij willen inzicht hierin verkrijgen door stamcellen uit de longen van gezonde individuen en emfyseempatiënten met elkaar te vergelijken en te kweken op kunstmatige matrices met dezelfde 3-dimensionale structuur als gezonde longblaasjes, maar met variërende samenstellingen. Ook zullen wij deze cellen kweken op menselijk longweefsel ontdaan van de originele cellen. Daarnaast zullen we bestuderen of we met behulp van groeifactoren de reparatiefunctie van stamcellen kunnen bevorderen. Hiermee willen wij het vermogen verbeteren van stamcellen van emfyseempatiënten om kapot longweefsel te repareren.

Abstract

Emphysema is associated with chronic lung inflammation and irreversible alveolar damage. Currently, there is no cure for emphysema, the only treatment option being lung transplantation. Hence, novel therapeutic strategies are needed, including regenerative approaches using autologous stem cells and bio-active scaffolds, which we will investigate in this project. Recent studies indicate that especially the use of mesenchymal stem cells (MSCs) is promising. MSCs produce anti-inflammatory factors and display regenerative capacity, constituting a niche for alveolar repair by the production of growth factors and structural proteins. Initial animal studies indicate that delivery of autologous lung-derived MSCs (LMSCs) can reduce alveolar damage. The challenge of regenerative medicine in emphysema is still considerable. Preliminary data suggest that the reparative capacity of MSCs from emphysema patients is deficient. This may be due to the dysregulation of lung developmental pathways and/or increased burden of oxidative stress, leading to accelerated cellular ageing. Additionally, extensive loss of extracellular matrix (ECM) may hamper MSC engraftment and activity in emphysema. We hypothesize that these abnormalities underlie the defective repair in emphysematous lungs. The use of a bio-active scaffold may promote MSC engraftment, tissue persistence and regenerative capacity, although knowledge on the optimal composition of such a scaffold is limited.

Together, there is an unmet need to:
1) Evaluate if and how LMSCs of emphysema patients differ from controls
2) Gain insight in the disturbed interaction between LMSCs and ECM in emphysema
3) Promote the engraftment, longevity and activity of LMSCs

The partners in this consortium have the unique expertise to evaluate defects in regenerative capacity of LMSCs from emphysema patients and to investigate their interaction with alveolar components using 3D-scaffolds and decellularized lung slices. By modulating the interaction with the micro-environment using informative bio-scaffolds and effector molecules, we aim to improve the potential of MSCs for alveolar tissue regeneration.

  • Bedrag:
    592.340,00
  • Looptijd:
    4 jaar, 7 maanden en 30 dagen
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    Dr W.F. Daamen
    Dr T.H. van Kuppevelt
    Dr M. Rojas
  • Projectnummer:
    6.1.15.017