Vitamine D3 als adjuvans in een therapeutisch vaccin voor allergisch astma.

  • Naam promovendus: Dr A.J.M. van Oosterhout
  • Instituut Universiteit: UMCG

Het doel van het huidige project is de ontwikkeling van een pre-klinisch graspollen vaccin dat gebruik maakt van VitD3 als adjuvans en dat een superieure genezende werking heeft wat betreft het onderdrukken van allergische en astmatische klachten, in het bijzonder luchtweg hyperreactiviteit. De resultaten hiervan moeten leiden tot een klinische studie naar de werking van ons nieuwe grass-pollen vaccin in patiënten met hooikoorts.

Patiënten met allergisch astma hebben IgE-antilichamen tegen allergenen in het bloed en chronisch ontstoken, hyperreactieve luchtwegen. Geneesmiddelen voor astma zoals inhalatie steroïden remmen weliswaar het ziekteproces, maar geven geen langdurige bescherming of genezing. Allergeen vaccinatie (ook wel immunotherapie of desensibilisatie genoemd) is uniek omdat het de enige behandeling is die langdurig bescherming biedt tegen het optreden van allergische en astmatische klachten. Bovendien voorkomt deze vaccinatie sensibilisatie tegen nieuwe allergenen en de verdere ontwikkeling van hooikoorts naar astma in kinderen. Echter, de genezende werking van allergeen vaccinatie is nogal wisselend per patiënt en vaak onvolledig, vooral wat betreft onderdrukking van de luchtweg hyperreactiviteit. Het is dus noodzakelijk om de genezende werking van allergeen vaccinatie aanzienlijk te verbeteren voordat het geschikt is voor toepassing bij alle patiënten die last hebben van allergische ziekten, inclusief astma.
Een van de mogelijkheden om een vaccin te verbeteren is door gebruikt te maken van een adjuvans, dit is een stof die gelijktijdig met het vaccin wordt gegeven en de werking ervan versterkt. Wij hebben ontdekt dat vitamine D3 (VitD3) toediening de effectiviteit van allergeen vaccinatie in een muizenmodel voor allergisch astma verhoogt. Het exacte werkingsmechanisme van VitD3 in allergeen vaccinatie is echter nog onduidelijk.
In het huidige project willen wij het gebruik van VitD3 als adjuvans voor zowel subcutane (injectie onder de huid) als sublinguale (toediening onder de tong) allergeen vaccinatie verder onderzoeken in een graspollen model voor allergisch astma in de muis. De genezende werking van sublinguale allergeen vaccins in patiënten is zelfs nog beperkter dan voor subcutane vaccins, waardoor de noodzaak voor een adjuvans nog groter is. Naast VitD3 als adjuvans zullen ook nieuwe samenstellingen van het sublinguaal allergeen vaccin worden onderzocht die het allergeen beter beschikbaar maken voor aflevering aan de doelwitcellen. De belangrijkste doelwitcel voor de adjuvans werking van VitD3 zal nader worden onderzocht en afhankelijk hiervan zal een tweede generatie allergeen vaccin worden ontwikkeld dat er voor zorgt dat VitD3 alleen vrijkomt in die doelwitcel. Hierdoor kunnen mogelijke negatieve bijwerkingen op andere cellen worden voorkomen.
Samenvattend, het doel van het huidige project is de ontwikkeling van een pre-klinisch graspollen vaccin dat gebruik maakt van VitD3 als adjuvans en dat een superieure genezende werking heeft wat betreft het onderdrukken van allergische en astmatische klachten, in het bijzonder luchtweg hyperreactiviteit. De resultaten hiervan moeten leiden tot een klinische studie naar de werking van ons nieuwe grass-pollen vaccin in patiënten met hooikoorts. Indien het concept wordt bevestigd zal de toepassing verder worden uitgebreid naar allergisch astma.

Abstract

Allergic asthma is characterized by specific IgE and Th2-cell driven eosinophilic inflammation and airway hyperresponsiveness (AHR). So far, allergen vaccination has been the only disease-modifying treatment providing long-term protection against allergic diseases, asthma included. Importantly, it can prevent new sensitizations and progression from allergic rhinitis to asthma in children. However, current allergen vaccines are hampered by low efficacy to suppress allergic inflammation, in particular AHR. Thus, there is an unmet clinical need to improve the efficacy and treatment regime of allergen vaccination before it can be applied routinely to children and adults suffering from allergic rhinitis or asthma.
In our mouse model of allergic asthma and allergen vaccination, we identified 1,25-dihydroxy vitamin D3 (1,25VitD3) as a promising adjuvant to improve allergen vaccination. Preliminary data from our clinical study on the adjuvant activity of 1,25VitD3 towards grass-pollen vaccination in patients with allergic rhinitis showed a trend for a beneficial effect of 1,25VitD3 as adjuvant after one year; however, the grass-pollen allergoïd itself was not effective as vaccine. Moreover, much to our surprise, systemic VitD3 levels in all patients were insufficient which may have overruled any adjuvant effect of 1,25VitD3. Considering this, we aim to further develop 1,25VitD3 as adjuvant for allergen vaccination.
Although sublingual (s.l.) administration of allergen emerges as a safe and attractive alternative route for vaccination, it appears less efficacious than subcutaneous (s.c.) vaccination. Thus, there is an even stronger need for adjuvants for s.l. allergen vaccination. One limitation for good efficacy of the s.l. route is the availability of the allergen for uptake by dendritic cells (DCs) and presentation to CD4+ T-cells. This makes adequate formulation of the allergen and adjuvant of paramount importance. We will evaluate a novel s.l. vaccine formulation of allergen-loaded dry microparticles based on inulin technology that has been further formulated to contain mucoadhesive chitosan particles to improve the availability of allergen uptake by DCs and subsequent T-cell activation. Moreover, 1,25VitD3 nanoparticles will be included in these novel formulations to further improve the efficacy of s.l. allergen vaccination.
In order to develop an optimal allergen vaccine, understanding the mechanism by which 1,25VitD3 exerts its adjuvant activity towards allergen vaccination is needed. Although DCs are considered to be prime target cells for the adjuvant effects of 1,25VitD3, a positive or negative effect on CD4+ T-cells cannot be excluded. Therefore, we will use genetically engineered mice with cell-type specific (DC or CD4+ T-cell) deletion of the vitamin D receptor to examine the adjuvant effect of 1,25VitD3 in a s.c. or s.l. allergen vaccine. Depending on these data an innovative “second-generation” allergen vaccine will be tested that will simultaneously target 1,25VitD3 and allergen to DCs, avoiding adverse effects of 1,25VitD3 on other cells.
Thus, in this project, we aim to preclinically develop a therapeutic grass-pollen vaccine using 1,25VitD3 as adjuvant with superior efficacy to suppress asthma manifestations, including AHR. These data should result in the design of a proof-of-concept clinical study using our novel grass-pollen vaccine in patients with grass-pollen allergic rhinitis. When successful, we will proceed to treat allergic asthma as well.

  • Bedrag:
    -227.150,00
  • Looptijd:
    4 jaar, 4 maanden
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    Dr M.C. Nawijn
  • Projectnummer:
    3.2.10.060