Weefselschade bij COPD: WNT leidt de weg naar herstel.

  • Naam promovendus: Dr R. Gosens
  • Instituut Universiteit: Rijks Universiteit Groningen

Met dit project stellen wij ons tot doel om voor eerst de WNT signaalroute te reactiveren met behulp van stamceltherapie en nieuwe experimentele geneesmiddelen om zo weefselherstel bij COPD te bevorderen.

COPD is een chronische longziekte die in de Westerse wereld meestal door roken wordt veroorzaakt. Patiënten met COPD hebben last van kortademigheid, hoesten en een beperkte inspanningscapaciteit. Dit wordt veroorzaakt door een onomkeerbare ontsteking en schade aan luchtwegen en longblaasjes. De schade kan met de huidige behandelingsmogelijkheden niet worden hersteld ook al is men gestopt met roken. Het longfunctieverlies bij COPD is progressief en het stoppen van verdere beschadiging, en zelfs het herstellen van de beschadiging, vormen dan ook belangrijke uitdagingen voor onderzoek en kansen voor behandeling.

Het is nu mogelijk specifiek herstelmechanismen opnieuw aan te schakelen, waarbij gebruik gemaakt wordt van stamceltherapie en experimentele geneesmiddelen die de WNT signaalroute activeren. De WNT signaalroute wordt door het lichaam gebruikt bij de ontwikkeling van de organen in de baarmoeder, maar blijft later in het leven actief bij het herstellen van orgaanschade. Van de WNT signaalroute is bekend dat deze bij weefselherstel na bijvoorbeeld longontsteking een belangrijke rol speelt, maar bij patiënten met COPD onvoldoende of onjuist wordt geactiveerd.

Met dit project stellen wij ons tot doel om voor het eerst de WNT signaalroute te reactiveren met behulp van stamceltherapie en nieuwe experimentele geneesmiddelen om zo weefselherstel bij COPD te bevorderen. Wij hebben aanwijzingen dat chronische ontsteking verantwoordelijk is voor de verminderde activiteit van de WNT signaalroute bij COPD, zodat weefselherstel niet goed wordt geactiveerd. Door deze activiteit bij patiënten met COPD te herstellen met behulp van stamcellen en met geneesmiddelen die de WNT signaalroute kunnen reactiveren, denken wij weefselherstel bij patiënten een nieuwe stimulans te kunnen geven.

Een team van longartsen, farmacologen en (stam)celbiologen zal een consortium vormen en in detail de mechanismen in kaart brengen die verklaren waarom in cellen uit het longweefsel van patiënten met COPD de WNT signaalroute onjuist wordt geactiveerd. Voorts zullen met de verkregen kennis een aangepaste vorm van stamceltherapie, alsook twee experimentele geneesmiddelen worden geëvalueerd op hun mogelijkheid weefselherstel te bevorderen in experimentele modellen, waaronder diermodellen en eerdergenoemde longweefselcellen van patiënten met COPD. Hiertoe kan gebruik gemaakt worden van cellen en longweefsel van COPD patiënten die behandeld zijn met stamcellen. Dit longweefsel, dat voor dit project al beschikbaar is, zal unieke inzichten opleveren in de mogelijkheden van stamceltherapie bij patiënten met COPD.

Samengevat zal dit project belangrijke inzichten opleveren in de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het gebrek aan adequaat weefselherstel bij COPD, en nieuwe therapeutische toepassingen identificeren die weefselherstel bevorderen.

Abstract

COPD is a chronic lung disease caused primarily by smoking. COPD patients suffer from airflow limitation caused by airway inflammation and remodelling and tissue destruction in the lung parenchyma. The damaged lung cannot be repaired with current medical technology. Halting tissue destruction or reversing the existing damage are therefore important challenges for pulmonary research.

It is now feasible to promote tissue repair using novel stem cell therapy and pharmacological approaches that specifically target the WNT pathway. The WNT pathway, which regulates lung development in utero and is required for tissue homeostasis and repair, is inadequately activated in COPD.

In this project, pulmonologists, pharmacologists and (stem) cell biologists will form a consortium to for the first time target the WNT pathway to promote tissue repair in COPD using pharmacological and cell therapy approaches. We postulate that in COPD, WNT signalling that drives tissue repair is out of balance due to interference by inflammation, inappropriate TGF-ß activation and ER stress. This redirects WNT signalling to other transcriptional programs, thereby preventing repair, and promoting remodelling instead. Restoring this balance will boost repair of the damaged lung.

We will use functional studies and gene expression profiling in vulnerable cell populations including alveolar epithelial cells, parenchymal fibroblasts and microvascular pulmonary endothelial cells from COPD patients and controls. This way, we aim to understand the mechanisms that distort adequate WNT signalling in COPD. Furthermore, we will evaluate cell therapy and novel drugs that restore WNT mediated repair. We will focus on bone marrow-derived mesenchymal stromal cells (BM-MSCs) as a known source and target of WNT ligands. We are currently investigating MSCs for their therapeutic potential in COPD patients.

Collectively, we will establish key mechanisms fundamental to inadequate repair in COPD and identify novel therapeutic targets to reactivate repair in COPD.

  • Bedrag:
    553.031,00
  • Looptijd:
    4 jaar, 3 maanden en 29 dagen
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
    Dr M. Königshoff
  • Projectnummer:
    6.1.14.009