wisselwerking tussen het luchtwegepitheel en innate lymphoid cells

  • Naam promovendus: prof R.W. Hendriks
  • Instituut Universiteit: Rudi Hendriks

De onderzoekers gaan de wisselwerking tussen de luchtwegwand en afweercellen bestuderen om de oorzaak van astma beter te kunnen begrijpen

Astma is een chronische luchtwegaandoening, die wordt gekenmerkt door luchtwegontsteking en kortademigheid. Astma is het gevolg van een overmatige afweerreactie tegen allergenen, zoals huisstofmijt. Hierbij spelen de epitheelcellen van de luchtwegen een grote rol. Deze cellen vormen de bekleding van de luchtwegen en hebben daarom een belangrijke barrièrefunctie. Dit voorkomt dat allerlei allergenen, bacteriën of virussen het longweefsel binnendringen. Bij prikkeling door bijvoorbeeld allergenen gaan de epitheelcellen stoffen produceren die het afweersysteem activeren. Hierdoor ontstaat een ontsteking in de luchtwegwand.
De beschikbare medicijnen tegen astma, corticosteroïden en luchtwegverwijders, bestrijden echter alleen de symptomen van de overmatige afweerreactie, maar niet de oorsprong. Bovendien zijn de symptomen in een aanzienlijk deel van de patiënten slecht onder controle te krijgen, waarbij sommigen zelfs ongevoelig zijn voor corticosteroïden. Voor de ontwikkeling van betere medicijnen die wèl de oorzaak van de ontsteking aanpakken ontbreekt belangrijke kennis over verstoringen in het longepitheel bij astma. Ook de gevolgen hiervan voor de afweercellen die in nauw contact staan met het longepitheel, zoals de dendritische cel (DC) en de recent ontdekte “group 2 innate lymphoid cell” (ILC2), zijn grotendeels onbekend.
Het huidige projectvoorstel is gebaseerd op een aantal belangrijke recente bevinden van de projectpartners. Door toepassing van nieuwe moleculaire technologieën zijn nieuwe verschillen tussen epitheelcellen van astmapatiënten en gezonde personen in kaart gebracht en onbekende celtypes gekarakteriseerd. Daarnaast hebben ze in proefdiermodellen en bij de mens duidelijke aanwijzingen verkregen dat de ILC2 mogelijk een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van astma, alsmede bij de plotselinge verergering van astmasymptomen (“astma-exacerbatie”), bijvoorbeeld na virusinfectie. Ook in het bloed werden verschillen gevonden in DCs en ILC2s tussen astmapatiënten en gezonde personen.
In dit projectvoorstel willen de onderzoekers cellen van de luchtwegwand van astmapatiënten en gezonde personen systematisch gaan vergelijken met behulp van de nieuwe technologieën. Ook onderzoeken ze ILC2s en DCs in bloed en sputum van patiënten die regelmatig astma-exacerbatie verschijnselen hebben. De gevonden verschillen willen ze verder bestuderen in longepitheel kweeksystemen, met of zonder ILC2s, waarbij de reactie op allergenen of virale/bacteriële producten vastgesteld zal worden. Met dit onderzoek verwachten de onderzoekers een aantal belangrijke genen en signaleringsroutes te identificeren die betrokken zijn bij de wisselwerking tussen longepitheel, ILC2s en DCs. Deze zouden vervolgens als (i) biomarkers kunnen worden toegepast om astmatherapie te monitoren of patiënten(groepen) te selecteren voor bepaalde behandelingen (een op maat gemaakte “personalized medicine” aanpak), of als (ii) aangrijpingspunt kunnen dienen voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.

Abstract

Allergic asthma is a complex and heterogeneous disease caused by excessive responses to inhaled allergens. Current medication, including corticosteroids and bronchodilators, does not act on the origin of inflammation but rather combats symptoms, leaving many patients uncontrolled. Airway epithelium is critical for the initiation and progression of asthma pathology. Epithelium-derived cytokines instruct dendritic cells (DCs) to provoke T helper-2 responses and activate group 2 innate lymphoid cells (ILC2s) to produce interleukin(IL)-5/IL-13, promoting allergic inflammation. However, limited data is available on (i) differences in epithelial cell-derived molecules that activate DCs/ILC2s in asthma patients and healthy controls, (ii) environmental signals in human lung that drive local generation and activation of ILC2s, and (iii) how the complex genetic basis of asthma might deregulate the epithelium-ILC2-DC axis. This project proposal builds upon several exciting recent findings in the collaborating laboratories. Preliminary single-cell transcriptome analyses of airway wall biopsies corroborate known alterations in bronchial epithelial cells and identify many differentially expressed genes between asthma patients and healthy controls. Moreover, our studies in patients and animal models indicate an important role of ILC2s in asthma initiation, exacerbations and genetic susceptibility. We aim to identify key pathogenic features of bronchial epithelial cell subpopulations in asthma by integrating single-cell transcriptome, epigenomic, population genetics and immunological data. We will characterize activation status and single-cell transcriptomes of ILC2s and DCs during disease exacerbations in asthma patients monitored for 1.5 years. We also plan to perform epithelial cell cultures from patients and healthy controls, with and without ILC2 or their precursors, to analyze the effects of allergens, microbial products or viruses on epithelial cell-ILC signaling. Integrating these studies will identify genes and pathways crucially involved in epithelium-ILC-DC crosstalk in the asthmatic lung. We expect that these genes/pathways will serve as biomarkers for personalized medicine or represent novel targets for therapy development.

  • Bedrag:
  • Looptijd:
    4 jaar, 1 maand en 28 dagen
  • Soort subsidie:
    Research Project
  • Andere aanvragers/partners:
  • Projectnummer:
    4.1.18.226