‘Grote kans dat dit consortium plots een golf aan kennis oplevert’

“Ik ben al tientallen jaren arts en wetenschapper. Nog steeds is het moment dat we iets nieuws ontdekken heel enerverend. En als andere laboratoria onze experimenten herhalen en bevestigen, ontstaat de grootste opwinding,” zegt prof. dr. Oliver Eickelberg, gerenommeerd hoogleraar geneeskunde aan de Universiteit van Pittsburgh (VS) en een van de leiders van het Longweefselherstel consortium. “Elk experiment dat je doet, is eigenlijk een gesprek met de natuur. Het geeft je niet altijd het antwoord dat je verwacht. Maar het brengt je altijd verder.”

Dat is hard nodig. COPD is wereldwijd de op twee na belangrijkste doodsoorzaak en de huidige behandelingen verlichten alleen de symptomen. “Veel mensen beseffen niet hoe het is om een ernstige longziekte te hebben. Moeilijk kunnen ademhalen, beperkt alle aspecten van je leven. En stel je de frustratie voor, als je rondloopt in lucht maar die niet kunt opnemen.”

Verwaarloosd kind

Het doel van het Consortium is een manier te vinden om kapot longweefsel te repareren. Daarvoor moeten we weten: hoe ontstaat de schade? Wat gebeurt er in de cellen? Dit is nog niet bekend. Eickelberg: "COPD krijgt weinig aandacht in biomedisch onderzoek. Terwijl het waarschijnlijk meer mensen treft dan andere ernstige longziekten samen.. De mechanismen van veel van die ziekten zijn bekend. We hebben aanzienlijke vooruitgang geboekt bij longkanker en cystic fibrosis (CF of taaislijmziekte), maar niet bij COPD.”

Steiger die weefsels hun vorm geeft

Om hier verandering in te brengen, probeert Eickelberg COPD tot in detail te begrijpen. Zijn onderzoeksggroep richt zich op de zogeheten extracellulaire matrix (ECM). Dit is een mengsel van eiwitten, dat werkt als een driedimensionale steiger: het geeft weefsels hun structuur en vorm. Zo ook de longen. Om het belang van de ECM uit te leggen, trekt Eickelberg een parallel met de huid. Een jonge huid is elastisch, flexibel en sterk. Dit komt door de extracellulaire matrix. Naarmate we ouder worden, verliest de huid flexibiliteit door veranderingen in de samenstelling van de extracellulaire matrix. “Bij COPD gebeurt iets vergelijkbaars in de longen. COPD leidt onder andere tot veranderingen in de 3D-structuur en tot stijfheid (emfyseem). Het vermogen van de longen om zich te kunnen opblazen en weer leeglopen is essentieel voor ademfunctie; daarom is de ECM belangrijk.”

Eickelberg wil beschadigde ECM kunnen vervangen. Om dit te doen moet hij weten welke rol het speelt bij COPD, en welke cellen, moleculen en signaalroutes er allemaal bij betrokken zijn.

Eiwitten reguleren de weefselfunctie

Hiervoor bestudeert hij alle eiwitten (het zogeheten proteoom) die aanwezig zijn in de ECM van de longen. Eiwitten zijn interessant omdat de werking van elk weefsel is gebaseerd op de chemische processen en signaalroutes. En eiwitten voeren de meeste daarvan uit. "Dus als we de betrokken eiwitten kennen, krijgen we zicht op de signaalroutes. Maar daarvoor is een precieze 3D-kaart nodig van welke eiwitten, waar en hoeveel precies in het orgaan aanwezig zijn.”

Van DNA naar RNA en eiwit

Tot voor kort was het de standaard werkwijze om COPD-ECM te vergelijken met gezond weefsel. En RNA werd gebruikt om te bepalen welke eiwitten (en hoeveel daarvan) aanwezig waren. “Als de erfelijke informatie van het DNA wordt afgelezen, krijg je RNA. En dit wordt vertaald in een eiwit. Daarom dachten wetenschappers dat de hoeveelheid RNA overeenkomt met die van eiwitten. Maar we weten inmiddels dat dat niet klopt. Vaak zegt RNA zelfs weinig over welke eiwitten er voorkomen."

‘Gelukkig is dat gelukt’

Dus legde Eickelberg zich erop toe om de eiwitten zelf in kaart te brengen. "Het kostte veel moeite om een onderzoeks​​team te vormen dat dit mogelijk kon maken. Eiwitten zijn minder stabiel en veel moeilijker nauwkeurig te meten, dan RNA. Maar dat is dit team gelukt. Als eerste ter wereld!”

Nieuwe aanpak

En er komt meer vooruitgang aan. Eickelberg vergelijkt het proteoom van COPD-weefsel behalve met gezond weefsel, nu ook met longweefsels met veel verschillende ziekten. “Dit is een heel nieuwe aanpak die leidt tot veel meer informatie – en daarmee begrip van COPD.”

Nederlandse keuken

Eickelberg verduidelijkt waarom, met een voorbeeld. Laten we aannemen dat je graag wilt weten wat nou kenmerkend is voor de Nederlandse keuken. Je zou deze daarom kunnen vergelijken met de Duitse keuken. De verschillen zul je ‘typisch Nederlands’ noemen. Eickelberg: “Grote kans dat kaas eruit springt. Maar daarna vergelijk je de Nederlandse keuken met de Zwitserse keuken. Je merkt dat kaas daar ook belangrijk is. En je leert dat specifieke kaassoorten kenmerkend zijn voor enerzijds de Nederlandse en anderzijds de Zwitserse keuken. Hoe meer keukens je vergelijkt, des te preciezere kenmerken je zult vinden. Het vergelijken van proteoomkaarten van veel verschillende ziekten werkt op dezelfde manier.”

Een bijkomend voordeel van deze werkwijze is dat we van die andere ziekten vaak al weten welke proteomen betrokken zijn bij welke specifieke signaalroutes. "Dus als we gemeenschappelijke proteomen vinden, wijst dat op onderliggende mechanismen die (deels) gelijk zijn."

Grote vooruitgang

Dit zijn veelbelovende stappen. Maar wanneer kunnen patiënten behandelingen verwachten? “Het is erg moeilijk om daarvan een ​​schatting te geven,” geeft Eickelberg toe. “In de komende vijf tot tien jaar verwacht ik wel grote wetenschappelijke vooruitgang. De geschiedenis leert ons, dat als je slimme mensen bij elkaar zet in een consortium, er vaak plots een golf van kennis ontstaat. En soms zelfs een compleet nieuwe kijk op het onderwerp, die deuren opent naar nieuwe mogelijkheden. De intensieve en open manier waarop we samenwerken in het Consortium Longweefselherstel maakt de kans hierop zo grootst.”

Krachtige motivator

Eickelberg realiseert zich dat het tempo van onderzoek voor patiënten in nood te traag voelt. “Iedereen die ooit in zijn leven patiënt is geweest, heeft ervaren hoe belangrijk het is om iemand te hebben die je helpt. Zelfs artsen ervaren dit, als ze hun patiënten geen echte oplossingen kunnen bieden. En ik heb het zelf ervaren; ernstige longziekte komt in mijn familie veel voor. Voor mij is deze behoefte een krachtige motivator. Ik vind het mijn plicht om patiënten zo snel mogelijk te helpen.”

LONGFONDS | Accelerate

In het internationale onderzoeksprogramma LONGFONDS | Accelerate, brengen internationale toponderzoekers in rap tempo oplossingen voor chronische longziekten dichterbij. Onder regie van Longfonds werken zij intensief samen om een ​​medische doorbraak voor astma en COPD te realiseren. Dit levert nu al belangrijke inzichten en resultaten op.

Tekst: Karin Postelmans